新药研发概述.pptVIP

改变原药的理化性质 将药物经过化学结构修饰，改变原药的溶解度、脂水分配系数，从而改变原药的吸收和转运，使其主要分布于特定组织中，再发挥作用，达到药效提高，副作用减小的目的。 第六十一页，共一百一十九页。 实例分析 磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的设计原理 将磺胺噻唑与琥珀酸成单酰胺，发展出琥珀磺胺噻唑，抑制肠道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃肠道中的吸收，减少了对全身的毒副作用。 琥珀磺胺噻唑 分析：磺胺噻唑显酸碱两性，琥珀酸为二元羧酸，将磺胺噻唑与琥珀酸成单酰胺后，发展出琥珀磺胺噻唑仅显酸性，在肠道碱性中呈解离状态，增加了原药的极性，降低胃肠道中的吸收，而停留于肠道中，在肠道内被细菌的水解酶分解成磺胺噻唑起作用。 第六十二页，共一百一十九页。 基于靶组织和其他组织间的生化指标的差异设计前药 基于靶组织和其他组织间的酶活性的差异设计前药。此种方法特别适用于提高抗癌药物的选择性，减少其对正常组织的毒性作用，单克隆抗体就是其中一种。 第六十三页，共一百一十九页。 相关链接 5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷 肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将5-氟尿嘧啶通过结构改造制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新释放出5-氟尿嘧啶,呈现抗癌活性，从而减少对人体正常细胞的毒害作用。 去氧氟尿苷 5-FU 第六十四页，共一百一十九页。 提高药物的稳定性 化学稳定性小的药物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各种酶以及肠内微生物的作用而被破坏失效，这样可通过化学结构修饰将其中易变化基团保护起来，即可免遭胃肠道破坏，又可增加药物的有效性。 有的药物易氧化，贮存过程中不稳定而失效。如维生素C具连二烯醇内酯结构，还原性强，在存放过程中极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。 第六十五页，共一百一十九页。 实例分析 苄星青霉素能够口服的原因 苄青霉素的口服效果差，甚至无效，皆因在胃酸条件下易被水解破坏，同时它的注射剂（粉针）必须肌肉注射，不能静脉注射，且作用时间短，也系因其水溶液稳定性差。经化学结构修饰改造出的苄星青霉素，是在其基础上将N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成的盐，是苄青霉素的口服替代品。 分析：苄基青霉素的稳定性差，是因为易被水解破坏，N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成的苄星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化学稳定性和持续作用时间，在胃酸环境中也相当稳定，苄星青霉素成为苄青霉素的口服替代品。 第六十六页，共一百一十九页。 改善药物的溶解性 有时需药物有较大的水溶性，以使其适于制成注射剂、滴剂等水溶性制剂。然而多数酸性或碱性有机药物在水中溶解度较低，溶解速度也较慢，将其制成适当溶解度的盐类，不仅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能适应制剂要求，使药物能更快、更好地发挥其药效。 第六十七页，共一百一十九页。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英是一种弱酸性药物，治疗癫痫大发作，一般是口服给药，但发作时需注射给药（因为苯妥英水溶性低，口服吸收较慢）。其钠盐虽易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适于注射。可将其分子引入N-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羟基甲苯妥英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，不仅大大改善了药物的实用性和生物利用度，还给制剂工艺带来了很大的方便，能满足注射要求。 第六十八页，共一百一十九页。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英 磷酸3-羟基甲苯妥英酯 第六十九页，共一百一十九页。 课堂活动 请设计地塞米松水溶性原料药的制备方法，说明基本原理与程序。 答：硫酸和磷酸为多元酸，与醇、酚类化合物酯化成单酯，仍保持其亲水性。一是增加了稳定性，改善了口服吸收（使从不吸收转化为吸收），二是可形成二元酸单酯的钠盐或磷酸单酯钠，增大了水溶性， 地塞米松水溶性原料药的制备即可 采用上述方法。可以先将地塞米松 结构17位上α-醇酮基中的醇羟基与 磷酸成单酯，再利用磷酸余下的两 个氢被钠离子取代，形成二钠盐而 溶于水。 地塞米松 第七十页，共一百一十九页。 改善药物的吸收性 药物疗效是药物在体内作用部位浓度的函数。浓度高，药效强，而药物在作用部位的浓度与药物的吸收、分布、代谢等因素有关。吸收好的药物，达到有效浓度快，显效迅速。药物的吸收性能与其脂溶度、水溶度有密切关系。一个吸收性能好的药物要有适当的脂溶性和水溶性。 通过酯化使药物成酯，是增加药物脂溶性，改善其