MAPK信号转导与肿瘤抑制的研究.pptxVIP

会计学1MAPK信号转导与肿瘤抑制的研究 肿瘤的扩张趋势肿瘤严重危害人们的健康，具有高死亡率和高发病率，是一个全球性的卫生问题。据WHO世界癌症报告预测，到2020年全球癌症患者将达到1 500万所以控制肿瘤的发病率迫在眉睫，2012 -2021第1页/共21页 肿瘤=死神？！第2页/共21页 寻找L丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)系统作为调控细胞信号的主要途径之一，控制着细胞的增殖、分化、凋亡等过程，某个环节发生问题可引起细胞生长失控，导致肿瘤发生。因此，以此信号途径为靶点，可以干预肿瘤进程，作为肿瘤治疗的策略之一。 L第3页/共21页 肿瘤治疗的研究目前已经以细胞的增殖和分化为切入点，提出应用分化诱导剂结合传统治疗方法诱导恶性细胞分化。大量研究显示，肿瘤细胞分化与信号转导尤其是MAPK信号转导密切相关, MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散 第4页/共21页 丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的信号转导通路是最近几年来细胞信号转导方面最活跃的研究领域。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内重要的信号转导系统，可以调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡、黏附、迁移等一系列过程。 第5页/共21页 MAPK级联具有高度保守性，采用三级激酶级联传递信号：细胞外刺激经过某些特定途径使MAPK激酶激酶(MAPKKK)激活，转而激活MAPK激酶(MAPKK)，然后再通过共价修饰即双位点磷酸化激活MAPK。MAPK活化后，磷酸化其下游底物一转录因子、蛋白激酶、酶、结构蛋白等，以此调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡和黏附、迁移等过程，继而影响肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药性 第6页/共21页 目前已确定出4条MAPK信号转导通路，其中：细胞外信号调节蛋白激酶(extra cellular signal—regulated protein kinase，ERK)；C—Jun基末端激酶(c—Jun N—terminal kinase，JNK)／应激活化蛋白(stress—activated protein kinase，SAPK) 即为SAPK／JNK；p38MAPK(p38 mitogen activated protein kinases)三条通路与肿瘤细胞分化关系十分密切。另外一条是，ERK5／大丝裂素活化蛋白激酶1(big MAP MAP kinase，BMK1)。第7页/共21页 ERK（细胞外信号调节蛋白激酶）信号转导通路 受体酪氨酸激酶Ras的激活 ：生长因子受体一酪氨酸激酶一Ras— MAPKKK— MAPKK—ERK。 Ca离子 对Ras的激活 (EF螺旋）PKC对ERK通路的活化 G蛋白偶联受体对ERK通路的激活 第8页/共21页 ERK 通路主要负责各种细胞因子的信号传导，调节细胞的增殖，增强细胞的抗凋亡能力，延长其生命周期。 肿瘤细胞中，ERK信号通路在缺乏生长因子刺激的情况下保持在活化状态，这就可能协助肿瘤的发生、增殖和存活，并且ERK 的活化程度与肿瘤细胞的恶性程度也呈一定的相关性，这取决于活化程度对肿瘤影响的程度。第9页/共21页 ERK信号通路几乎参与肿瘤细胞所有的异常生物学行为，如永生化、非生长因子依赖的增殖、对生长抑制信号的不敏感、获得侵袭和转移的能力以及凋亡逃避等，并形成一个非常复杂的信号网络共同调节肿瘤细胞的各种恶性行为第10页/共21页 C—Jun基末端激酶JNK \应激活化蛋白SAPK信号转导通路 在紫外线照射后，一种蛋白激酶能够磷酸化c-jun，其磷酸化位点位于e-jull氨基末端活化区Set63和Ser74，该蛋白激酶被称为c-jun氨基末端激酶(JNK) 由于JNK信号转导途径在细胞应激反应中起重要作用，并被多种细胞外应激信号激活，因而JNK 也被称为应激活化蛋白激酶(SAPK)。 第11页/共21页 JNK／SAPK信号转导途径极其复杂，并与ERK，p38 MAPK等信号转导途径有密切联系。 在脊椎动物，JNK由JNK1，JNK2，JNK3组成，分别有JNK激酶1，2 ；凋亡信号调节激酶 ；混合系激酶2，3及其它一些激酶。第12页/共21页 p38MAPK(p38 mitogen activated protein kinases) P38蛋白激酶为一个38KD酪氨酸磷酸化蛋白激酶。在各种细胞外刺激包括各种应激、细胞因子和G蛋白偶联受体等的激活作用下，P38三肽基团的苏氨酸、酪氨酸被双磷酸化而被激活。 p38MAPK有自己特有的上游激酶和特异性底物，其具有与其他3种MAPK亚族不同的三肽基结构，此结构是位于p38MAPK分子中Ⅶ和Ⅷ结构域问的连接成分，为环状结构，由双磷酸化位点(T、Y)和中间氨基酸(X)构成。 第13页/共2