PKPD结合模型在临床研究中的应用.pptxVIP

PKPD结合模型在临床研究中的应用会计学主要内容第1页/共35页经典PK-PD结合模型PK-PD模型的发展PK-PD结合模型的应用经典PK-PD结合模型第2页/共35页前言概念分类第3页/共35页药代动力学（Pharmacokinetics，PK） 着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程药效动力学（Pharmacodynamics,PD） 描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程。药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。 第4页/共35页效应指标的选择： 生物标记物、替代终点、临床终点 (1)具有可连续定量测定、 (2)效应指标变化对浓度相对敏感 (3)可重复性第5页/共35页药效学模型 1. 线性模型（linear model） 2.对数线性模型(lg-linear model) 3. Emax模型(Emax model) 4.S形Emax模型（sigmoid Emax model）第6页/共35页PK-PD模型的理论基础第7页/共35页PK-PD结合模型 一房室 PK-PD 模型 第8页/共35页二房室 PK-PD 模型 PK-PD模型的发展第9页/共35页直接连接和间接连接 PK-PD模型直接效应和间接效应 PK-PD模型软连接和硬连接 PK-PD模型时间非依赖性和时间依赖性PK-PD模型神经网络基础上的PK-PD模型PK-PD模型的发展第10页/共35页近年来 PK-PD 模型研究取得了长足的进步 , 在传统的效应室 PK - PD 模型基础上 ,相继出现了 一些新的 PK -PD 模型 ,如基于药物作用机制的直 接效应和间接效应的 PK- PD 模型、 基于 PK和 PD的不同连接方式的直接连接和间接连接 PK - PD 模型等。根据 PK和 PD 联结方式的不同属性 可将PK - PD模型分为 4 种类型第11页/共35页直接连接和间接连接 PK-PD模型 直接连接是指血药浓度与作用部位药物浓度迅速达到平衡, 血药浓度可直接作为效应的输入函数。间接连接作用部位的药物浓度变化常常滞后于血药浓度变化从而导致药物的效应变化也滞后于血药浓度变化。第12页/共35页直接效应和间接效应 PK-PD模型 依据药物所产生的效应与其在作用部位的药物浓度之间的相关性来区分的。药物到达作用部位后既可立即产生效应 ,没有时间上的滞后。直接连接模型和间接连接模型均可被认为是直接效应模型 ,因为药物的效应与其作用部位的药物浓度是直接相关的 ,对于这种类型的药物可以采用直接连接或间接连接方式建立相应的 PK PD 模型第13页/共35页间接效应 PK-PD结合模型 Emax模型和Sigmoid Emax模型认为药效与浓度之间是直接关联的，存在假想效应室，药物进入效应室的速率和从效应室消除的速率决定了药物起效的速率。然而，许多药物的药理研究证明情况并非如此，药效与浓度间的关系不是直接相连的关系，是存在间接作用机制。第14页/共35页 如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维生素K的合成达到抗凝作用，而维生素K本身促进凝血酶原等凝血因子的活化，起到生理性的促凝作用，因此从华法林浓度与抗凝之间的关系是通过影响维生素K含量从而影响凝血酶原活性有关。药物到达作用部位也不能立刻产生效应 ,药物的效应存在明显的滞后。这种滞后并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的 ,而是由于药物的作用机制本身所导致的。第15页/共35页Jusko 提出了间接效应模型 这是一种基于药物作用机制而建立的 PK-PD 模型，因而更具有实际意义，其应用日益广泛。,如抗凝药华法林，解热镇痛药萘普生，降糖药胰岛素，抗贫血药重组人红细胞生成素的 PK-PD模型分析。第16页/共35页间接药效学模型一共有四个模型 第17页/共35页对应的四个方程 Cp可用经典的药代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此Cp是联结PK和PD的桥梁 第18页/共35页软连接和硬连接 PK-PD模型 根据建立 PK-PD 模型时所采用的数据信息来区分的,软连接是指借助于浓度和效应数据将 PK和 PD 联系起来 ,效应室模型就是软连接的典型代表;而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将 PK和 PD 联系起来 ,因此硬连接模型是一种基于药物作用机制的模型 ,可用于预测新化合物的体内活性。第19页/共35页时间非依赖性和时间依赖性模型 。 时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓度 ,药效学参数不随时间而变化 ,大部分药物属于这种类型 ,对于这类药物可以运用时间非依赖性模型 PK-PD 模型。 在作用部位的药物浓度相同的情况下 ,不同时间所产生的效应是不同的 ,这类药物常常具有增敏或耐受现象