药物分子设计.pptxVIP

会计学;; 药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。 剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。; 靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化 ;靶标的确定; 脂氧合酶 (?5-?LOX)?环氧合酶(?COX)双效抑制。?花生四烯酸经历COX?和5-?LOX?两种酶的代谢,?在NSAID?阻断前列腺素合成的同时,?LOX?催化的代谢产物白三烯(??LTS)?之生成将相对增加,?而LT?S?又是一类重要的致炎物质,?这就要求新型NSAID?必须对COX?和5-?LOX?产生双重抑制作用。;;;;;相似性原理;?分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以相似性结构不可能是多样的。 ?为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性。 ?为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多样性。;;; 利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。 例1：哌替啶衍生物的镇痛活性 ;; 饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。 ; 将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。 例1：苯丙醇胺修饰 苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不同的构象限制体，从而提高化合物的选择性。;如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得???开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。;;; 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。 例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。 ; 雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。;;烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。 ;例1：影响疏水性 3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850 μmol/L降低至17μmol/L。提示较大的烷基有利于激动作用。;例2：影响立体性 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。 胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。 ;;;立体异构体和几何异构体;对映体有相同的药理活性;例：氧氟沙星 作用于Top II的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体的抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑菌活性前者强于后者8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。; 手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。 例：芳氧丙醇胺β阻断剂 此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。;;