自噬性细胞死亡.pptxVIP

会计学1自噬性细胞死亡 定义与分类反应机理生理意义与细胞凋亡、细胞坏死的异同自噬与肿瘤第1页/共35页 定义与分类定义又称II型细胞死亡细胞在外界环境因素的影响下，细胞对其内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入其内的病原体进行降解的生物学过程分类大自噬微自噬分子伴侣介导的自噬第2页/共35页 第3页/共35页 第4页/共35页 反应机理诱导因素重要细胞器—溶酶体参与自噬的基因信号途径传导发展过程第5页/共35页 诱导因素外部因素（一）营养缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游离的脂肪酸等在内的营养缺乏（二）激素：雌激素、雄激素和纤维生长因子内部因素（一）细胞器损伤（二）异常成分积聚或必需成分的存在第6页/共35页 （三）病原体存在病毒：EB病毒细菌：链球菌属寄生虫：刚地弓形虫第7页/共35页 重要细胞器—溶酶体溶酶体为单层膜包被的囊状结构溶酶体内部没有任何特殊结构，内含多种水解酶，标志酶为酸性磷酸酶膜含有各种不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，能够防止自身膜蛋白的降解第8页/共35页 自噬溶酶体又称自生性溶酶体底物是内源性的，包括细胞内由于生理或病理原因而被损伤的细胞器(线粒体、内质网碎片等）或过量储存的糖原第9页/共35页 参与自噬的基因Atg基因家族包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相关基因，影响溶酶体清除自噬小体的基因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调节细胞自噬和其它细胞活动的基因。第10页/共35页 自噬基因Beclin1：哺乳动物参与自噬的特异性基因，主要通过调节自噬水平而在肿瘤的发生，发展中起重要作用。Bcl-2家族：Beclin1的阴性调节子UVRAG：耐紫外线相关基因（UVRAG）表达蛋白，作为Beclin1的调节子，是一种Beclin1结合蛋白，是III型PI3K/Vps34复合物的阳性调节子。第11页/共35页 与自噬相关的癌基因和抑癌基因mTOR自噬的主要调节者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳动物为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）p53p53在自噬调控中有双重作用，是目前为止最具特征的肿瘤抑制因子。第12页/共35页 信号途径传导Wnt信号途径雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径其他途径第13页/共35页 Wnt 信号途径结构组成Wnt信号配体：为介导Wnt信号的跨膜蛋白，包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受体型生物素激酶RO2Wnt信号通道配体下游信号通道Wnt信号通道的目的基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等第14页/共35页 根据Wnt 蛋白转导信号的方式分类经典的Wnt 信号途径，又称Wnt/β-catenin信号途径非经典的Wnt 信号途径第15页/共35页 Wnt信号途径是基于蛋白质相互作用对转导中心分子的细胞定位、修饰/ 去修饰、以及对蛋白质稳定性进行调节等控制生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡控制胚胎的早期发育，决定细胞分化、细胞生殖及生长的调节第16页/共35页 第17页/共35页 雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径是细胞营养状况的感受器是细胞应激及生长因子信号的感受器可抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子第18页/共35页 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径可以促进细胞生长对胚胎干细胞存活、增殖以及维持其分化潜能起重要作用活化可抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促进细胞周期进展，促进细胞的生存和增殖参与血管的形成，在肿瘤的形成和发展起重要作用第19页/共35页 PI3K/AKt/mTOR信号途径主要信号蛋白PI3K：脂质激酶家族的成员，静息状态下普遍存在于胞质中细胞因子、激素、生长因子、缺氧等细胞外信号刺激课激活PI3KPI3K激活可使质膜磷酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3第20页/共35页 PTEN：肿瘤抑制基因，表达产物可诱导3磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进行负调节Akt：是一种Ser/Thr 蛋白激酶PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可与Akt 结合，导致Akt 从胞浆转位到质膜，并促进Akt 的Ser473 和Thr308 位点磷酸化Akt 激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提第21页/共35页 mTOR：属于磷酸肌醇激酶3相关激酶(PIKKs)家族的一员是生长因子、营养信号和能量状态的重要调控子存在两个不同的复合体—mTORC1和mTORC2第22页/共35页 第23页/共35页 发展过程启动阶段：隔离膜开始形成，对磷脂酰肌醇--3--激酶（PI--3K)抑制物（如3--甲基腺嘌呤）敏感延长阶段：隔离膜弯曲变大形