复杂疾病的遗传学研究研究设计与统计分析方法.pptxVIP

会计学;内 容 ;概 述;疾病的分类; 第二类是多基因病（复杂性疾病）。这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，主要指慢性非传染性疾病，如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。 第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。;复杂性疾病的特征;研究设计方法;;优点: 具有明显的孟德尔遗传特点。 遗传方式确定（常显、常隐或X连锁）。 缺点: 如果指定的遗传方式不正确，可能导致错误的结论。 难以收集到家系全部人员。;患病同胞对设计;患病同胞对设计;患病先证者核心家系设计;优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。 对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。;双生子研究设计 通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。 养子研究设计 通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。;半同胞研究设计 是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。;;优点: 相对容易收集到资料。 投入少，产出高。 缺点: 由于存在连锁不平衡和种群分层， 容易导致假阳性或假阴性。;背 景 1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用;研究示意图;统计分析方法 ;表型与基因型常规统计分析 病例-父母三结构资料的TDT分析 同胞数据SDT分析 以家系为基础的关联分析 (FBAT) 交互作用分析 连锁分析 单体型分析 全基因组关联分析 …… ; 分析基因型与表型的关系，也就是比较不同基因型的研究对象的表型是否存在差异，如基因型不同，表型也显著不同，则表示两者有关。 表型为连续型变量的基因型之间比较可用t-检验、方差分析、 GEE等统计方???。 表型为分类型变量的基因型之间比较可用卡方检验、GEE等统计方法。 ;交互作用的统计方法包括参数法和非参数法。 参数法 线性回归和Logistic回归模型。 非参数法（主要是数据挖掘方法）。 (1)降维法；多因子降维法。 (2)基于树的方法；分类回归树和随机森林法。 (3)模式识别法；包括神经网络、支持向量机。 (4)贝叶斯法：贝叶斯上位效应关联图谱。 参数法和非参数法分析交互作用时各有优缺点; 低维数据的分析可采用参数法和非参数法, 高维数据的分析则主要采用非参数法，; 以吸烟与饮酒两个两分类变量为例，它们有四种可能的组合（如下表）:;方程I：f(Y)= β0+β1X10+β2X01+β3X11 β1是吸烟不饮酒组与不吸烟不饮酒组的差，β2是不吸烟但饮酒组与不吸烟不饮酒组的差，β3是吸烟又饮酒组与不吸烟不饮酒组的差。 方程II：f(Y)=β0+βaalcohol+βssmoke+βsasmoke*alcohol 回归系数的βs不能简单地解释为吸烟的作用，而应确切地说是对不饮酒者吸烟的作用（等于方程I的β1）。βa不能简单地解释为饮酒的作用，而应确切地说是对不吸烟者饮酒的作用（等于方程I的β2），因为βs、βa、β0 三者间有相互依赖的关系。 ;方程I与方程II是等同的，方程I中的β3 等于方程II中的βa+βs+βsa 。方程I和II都有3个自变量(自由度)，都没有假定βsa等于零，又称为饱和（Saturated）模型。从方程II中我们可以观察βsa是否显著。如果我们假定吸烟与饮酒无交互作用，βsa等于零，则方程II变为： 方程III：f(Y)= β0+βaalcohol+βssmoke 只用βa、βs来拟合这四组，如果得到的似然数与方程I（II）没有显著差别，表明βsa是多余的，或者说βsa与零无显著性差异，吸烟与饮酒对f(Y)无交互作用。反之，吸烟与饮酒对f(Y)有交互作用。 ;上面讲了交互作用的两种检验方法： 方法I：模型中乘积项回归系数的检验（又称WALD TEST）。如上例βsa的检验，如显著表示有交互作用； 方法II：似然比检验（Log likelihood ratio test），具体方法为： 计算卡方值：X2=2*（LL1-LL2）。如上例，LL1表示从方程I（或II）得出的似然对数；LL2表示从方程III得出的似然