基因多态性与个体化给药的讨论.pptxVIP

会计学;;;什么是基因多态性？ 对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。 所以基因多态性又称为遗传多态性。 ;基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。 正如《Science》载文指出，药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。 ;从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础则是基因突变后的多态性。 目前研究较多的有细胞色素P450酶系、S-甲基转移酶和N-乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。 ;酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多个酶形成的反应链体系。 细胞色素P450酶系，作为功能单位，由多种组分组成，目前已知，细胞色素P450酶系主要包括两种细胞色素（细胞色素P450和细胞色素b5）和两种黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶）和磷脂等。 该系中主要组成部分为细胞色素P45O，其P450蛋白与CO的结合在450nm处有特征吸收峰，故将该酶系命名为细胞色素P45O酶系。 NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。 NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。;细胞色素P450（CYP）的化学本质是蛋白质，它不是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa的结构类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋白质。 CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。;;1. EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491. 2. Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473. 3. 华梓婷,郭养浩,孟春等.细胞色素P450的基因多态性与药物代谢[J].中国新药杂志,2007,16(7):510-515. 4.李纳,施孝金.细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义[J].中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200. 5.郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床[J].第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265. 6.曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272. 7. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(3): 326-332. 8.韩璐,刘洁.CYP2D6基因多态性及对药物代谢的影响[J]中国临床药理学与治疗学, 2011,16(1):105-110. 9.洪飚,李岚,咸云淑.CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响[J]广东医学,2012,33(16):2413-2415. 10.张璇,张瑜,杨叶雅,等. CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响[J]中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194. ;;CYP在人体内主要存在于肝脏和小肠中，已发现的CYP近千种，在人类有功能意义的就有约50种。 根据氨基酸序列同一性，CYP分为17个家族和许多亚家族。 其中，CYP1，CYP2 和 CYP3 家族中各有8～10个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢。 ;目前已经证实 CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5等基因存在多态形态。 药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分类： ;第13页/共25页;CYP2C19酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布 ,即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。 CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代谢者的最主要的两个突变体，99%的亚洲人弱代谢者和85%的白种人