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妇瘤中的基因检测 妇瘤中的基因检测 01卵巢癌精准诊疗相关分子标记物 最新数据显示，全球每年新发卵巢癌病例31万例，我国每年新发卵巢癌病例6万例【1】。70％的卵巢癌患者在初诊时已是中晚期，预后差，5年总生存率仅为25%。大约80%的卵巢癌患者经初始治疗（手术+含铂化疗）缓解后出现近期或远期复发，复发后的治疗以传统含铂类化疗为主，疗效有限。近年来，PARPi用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案，PARPi在BRCA1/2突变及同源重组缺陷（HRD）的人群中显效更优【2】。检测BRCA1/2突变及HRD可以指导PARP抑制剂用药治疗和预测预后，其潜在的疗效预测价值和判断预后的作用已获得认可。NCCN指南建议卵巢癌患者在早期检查及初级治疗过程即筛查HRD重点基因BRCA1/2突变，以便尽早开展治疗，提高预后。 至此，我们需要引入一个概念，即基因组不稳定，基因组不稳定是癌症发生的重要标志，主要由于DNA损伤修复（DDR）缺陷和（或）增加的复制压力导致。随着细胞种群基因差错的剂量累计（包括基因突变、插入/缺失，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异），肿瘤细胞其实是通过此缓解实现细胞种群的进化。BRCA1/BRCA2蛋白是肿瘤抑制因子，通过同源重组修复参与维持基因组稳定性。因此，BRCA1/BRCA2体系突变和胚系突变人群均能从PARPi中获益。 HRD指的是细胞水平上的同源重组修复功能障碍状态，可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRD可产生特定的、可量化的、稳定的基因组特征，这种特征也被称为“基因组瘢痕”，基于此特征使得HRD检测得以临床应用。HRD普遍存在于子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌等等多个癌种，17566例使用NGS600平台进行广泛分子探查的研究显示20.0%的卵巢癌存在HRD现象。HRD不仅与BRCA1/2突变状态相关，并可提示其他导致铂敏感的因素存在【3】。现阶段HRD的检测通过3个相关指标的综合评估得出基因组不稳定评分（genomic instability score，GIS）来评估肿瘤HRD状态。若HRD Score ≥42或者BRCA1/2mut，则HRD阳性；若HRD Score＜42，并且BRCA1/2wt，则HRD阴性【4】。 02 宫颈癌精准诊疗相关分子标记物 尽管有广泛的筛查项目，宫颈癌仍然是发展中国家第三大常见癌症。CA发布的2020全球癌症统计报告显示，宫颈癌在全球癌症发病率排名第9位，全球女性癌症发病率排名第4位。我国宫颈癌新发病例11万，位居中国癌症新发病例排名第10位。宫颈癌的主要病因是高危型HPV的持续感染，在99%的宫颈癌中能检出HPV，尤其是高危型的HPV16/18。宫颈鳞状细胞癌占大概80%，腺癌占大概20%。 KEYNOTE-158研究利用抗PD1抑制剂治疗98名先前接受治疗的晚期宫颈癌患者，ORR为14.3%，PD-L1阳性（CPS≥1）的82名患者ORR为17.1%，在15例PD-L1阴性（CPS＜1）患者中没有观察到应答【5】。由此，FDA批准PD-1抑制剂治疗PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的二线治疗。2022年第一版的NCCN指南推荐对于PD-L1高表达的患者派姆单抗±cisplatin/paclitaxel±贝伐单抗作为一线治疗方案（I级证据），其次是贝伐单抗或者化疗药物。引起关注的是指南对全基因组测序（CGP）也做了推荐，提示可以考虑做肿瘤的大panel检测，如果组织不可获取可以尝试ctDNA检测作为补充。 再次回归到KEYNOTE-158研究，似乎探寻免疫联合疗法可能合适的生物标志物成为一个新的突破口。后续的CLAP研究的二次分析进一步探索了可能的PD-1治疗应答水平的预测生物标志物。通过采用二代测序（NGS）技术对组织活检或手术样本进行425个癌症相关基因的基因组图谱分析。结果显示，PIK3CA（43.8%）、STK11（25%）、FBXW7（15.6%）、PTEN（15.6%）和TP53(15.6%)为高频突变基因。TMB-H（TMB≥5mut/Mb）以及PIK3CA、PTEN、ERBB3基因突变与接受该疗法的患者PFS获益显著相关。 03 子宫内膜癌精准诊疗相关分子标记物 全球的子宫内膜癌的发病率持续上升，继乳腺癌、肺癌和结肠癌之后子宫内膜癌成为第四大女性常见癌症。相关危险因素包括高水平的雌激素，初潮早，未育，绝经延迟，林奇综合征，高龄（＞55岁）以及应用激素替代和他莫昔芬等。目前子宫内膜癌按照病理组织学分成两类，I型：子宫内膜样癌，与雌激素相关，伴肥胖和代谢综合征，预后较好。II型：非子宫内膜样癌，与雌激素无关，不伴肥胖和代谢综合征，预后较差。该分型无法满足临床治疗的需求