TP53和SMARCA4基因在肺癌的意义.pptxVIP

TP53 TP53是17号染色体的基因。HGNC编号11998表达产物：Tumor Protein P53人类癌症中突变频率最高的抑癌基因P53基因编码的是分子量约为53kDa的蛋白，P35根据其分子量大小命名的。p53最突出特点就是它是一个转录因子，这些靶基因中有很多都与细胞凋亡或细胞周期调控过程有关，比如编码细胞周期依赖性蛋白激酶抑制蛋白的p21基因和凋亡前体蛋白BAX的编码基因等。TP53基因在约90%的SCLC和约50%的NSCLC中发生改变＞80%子宫癌肉瘤卵巢腺肉瘤肺鳞状细胞癌TP53突变类型＞50%食道癌头颈部鳞状细胞癌胰腺癌结直肠腺癌肺腺癌脑胶质瘤A.I. Robles et al. Clinical Outcomes of TP53 Mutations in Cancers. Cite this article as Cold Spring Harb Perspect Med 2015;6:a026294. TP53截断突变能独立影响接受免疫治疗NSCLC的预后根据TP53有无非同义突变，将350例接受免疫治疗的NSCLC患者，329例接受抗PD-1/PD-L1，21例接受抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1，分成“TP53野生型（无突变或同义突变）”和“TP53突变型”两组进行TP53突变状况与总生存（OS）的相关性分析，研究资源来自两个数据集—MSK-IMPACT和MSK-NSCLC。“截断突变”是由各种原因引起功能蛋白缩短，严重影响TP53功能的一种突变类型，与其他突变类型相比可能影响更大。将被试患者分为野生型、截断突变、非截断突变三组，对总生存（OS）及其他因素（包括TMB）进行相关性分析。TP53突变型（含截断突变、非截断突变）和TP53野生型组的中位OS时间分别为10月和14月，但我们看到两条曲线有交叉，统计学上并无差异。 接受免疫治疗的TP53突变非小细胞肺癌患者OSAging. 2020; 12: 14556-14568.TP53截断突变能独立影响接受免疫治疗NSCLC的预后将TP53截断突变单列出来，我们看到了统计学差异，此时TP53截断突变的中位OS仅有9个月，而野生型是14个月。随后的多因素分析确定了TP53截断突变不受其他因素影响，能独立预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌的OS.表1 TP53截断突变是接受免疫治疗非小细胞肺癌预后的独立预测因素Aging. 2020; 12: 14556-14568.“TP53截断突变+TMB低” 可预示接受免疫治疗患者预后不良Aging. 2020; 12: 14556-14568.BENEFIT临床研究首次证实了采用外周血ctDNA检测EGFR突变指导晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗决策的可行性BENEFIT 研究是一项单臂、多中心、前瞻性、大型 II 期临床试验（CTONG1405；NC，自 2014 年 12 月至 2016 年 1 月，共纳入中国 15 个中心的 426 例 IV 期肺腺癌患者，其中 391例具有组织和血液样本，188 例为血液 EGFR 突变阳性患者并接受吉非替尼治疗250mg/d，183 例患者每 8 周进行 ≥1 次基线后肿瘤评估和血浆样品采集，直至疾病进展（PD）。截至 2017 年 1 月 31 日，152 例患者疾病进展。Lancet Respiratory MedicineTP53与EGFR共突变的患者接受吉非替尼一线治疗的中位PFS明显缩短BENEFIT研究提示，治疗第8周EGFR突变未清除,及伴发其他驱动基因改变的EGFR敏感突变患者EGFR-TKI治疗效果欠佳为EGFR突变肺癌未来精细化管理的探索奠定了基础。Lancet Respiratory Medicine针对TP53基因突变的药物研发进展针对突变的TP53基因，目前尚未有相关抗肿瘤药物获批。在研药物主要有WEE1抑制剂AZD1775、SGT-53、APR-246等，AZD1775在突变的TP53实体瘤患者中展开临床试验，并显示出一定的治疗效果。SGT-53是一种携带野生型TP53 DNA片段的脂质体纳米载体复合物，作用机制为通过靶向肿瘤细胞转铁蛋白TfR受体来恢复肿瘤细胞中p53功能， APR-246药物则是通过稳定突变型p53蛋白的构象，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性来发挥相关药效。SMARCA4染色体位置：19号染色体HGNC编号：11100表达产物：Mitotic Growth And Transcription Activator??该基因编码的蛋白是Swi/SNF蛋白家族的一员，与果蝇的布拉马蛋白相似。这个家族的成员有螺旋酶和ATP酶活性，被认为通过改变基因周围的染色质结构来调节某些基因的转录。编码蛋白是大型ATP依