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同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）解读鼎晶生物2021. 10. 18CONTENT什么是HRD-score？Homologous Recombination Deficiency Score, (HRD 状态)同源重组修复缺陷评分同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂修复的重要机制。在DNA双链断裂修复（DSBR）通路中，BRCA1和BRCA2基因是同源重组修复通路上的两个关键基因，如果BRCA1或BRCA2出现基因突变导致蛋白功能丧失，就会引起同源重组修复功能缺陷——HRD。另外，其它HRR相关基因，如PALB2、CDK12、RAD51C、RAD51D、CHEK2、ATM等发生突变或BRCA1基因启动子发生甲基化，以及其他暂未明确的原因等都会引起HRD，导致基因组不稳定，表现为“基因组瘢痕” 。相比BRCA突变，HRD检测可提高一倍PARP抑制剂敏感人群基因组瘢痕标志物的发现“基因组瘢痕”（genomic scars）定义为一类特定基因组异常，一般与DNA修复机制缺陷相关，呈DNA修复通路特异性，而非基因特异性。与HRD相关的genomic scars 通常表现为大尺度的拷贝数异常，如大片段的染色体扩增或缺失。2012年，三个独立研究团队基于SNP Array数据，分别发现了三个基因组瘢痕标志物。Myriad 2015针对1058例卵巢癌（N=561）及乳腺癌（N=479）患者进行分析，取BRCAm 5%分位数为阈值。HRD阳性定义为三个指标之和≥42，或BRCA缺陷，HRD可预测TNBC含铂新辅助化疗的敏感性。Myriad myChoice HRD Score 模型阈值确定（三个标志物联合可能呈现最强的预测作用）HGSOC根据HRD状态分为两类：HRD及HR正常基于基因组不稳定性评估已发现了三种瘢痕标志物三个指标之和优于单一指标Clin Cancer Res. 2016 Aug 1;22(15):3764-73.专家共识(一)： HRD 通常指细胞水平的 HRR 障碍状态，HRD 会产生可量化的、稳定的基因组改变，目前主要通过 LOH、TAI 和 LST 3 个指标的综合检测得出GIS，临床实践中BRCA1/2基因致病性突变与GIS评估肿瘤HRD状态。 鉴于HRR通路以及细胞信号通路的复杂性，通过临床检测方法实现肿瘤细胞 HRD 全面而准确的评估仍具挑战。CONTENT卵巢癌HRD发生率位居转移性肿瘤之首位对转移性（n=3504）和原发性（n=1854）泛癌种队列的全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）分析，在卵巢癌中的发生率（30%）LUAN N，MARTENS J，HOECK A，et al.Pan - cancer landscape of homologous recombination deficiency［J］.Nat Commun，2020，11（1）：5584.HRD阳性卵巢癌更多见于高级别浆液性癌，初诊时常伴有更高水平的血清 CA125，其临床预后较好MUKHOPADHYAY A，et al.Cancer Res，2012，72（22）：5675-5682.BRCA1/2基因胚系突变相关的HSGO的典型组织学特征不具备足够的BRCA基因突变诊断特异性HODGSON A，TURASHVILI G.Pathology of Hereditary Breast and Ovarian Cancer［J］.Front Oncol，2020，10：531790.同一患者的原发和复发组织的HRD评分也具有高度一致性There was high intra-patient correlationbetween the HRD score in the primary and paired recurrent sample (r2 = 0.93)需要注意的是，其中有 1 例患者的复发肿瘤组织内检测到新的 BRCA1 回复性突变，且其可能与铂类化疗抵抗有关PATEL J N，BRAICU I，TIMMS K M，et al.Characterisation of homologous recombination deficiency in paired primary and recurrent highgrade serous ovarian cancer［J］.Br J Cancer，2018，119（9）：1060?1066.专家共识（二）： HRD是恶性肿瘤较为常见的分子标记，卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌发生率较高； HRD阳性卵巢癌、乳腺癌表现出一定的临床病理学特征，BRCA相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌表现更显著。 HRD是较稳定的恶性肿瘤分子标记，其评估通常