STAT1和STAT3在脑胶质瘤中作用的研究进展与展望(1).pdfVIP

STAT1 和STAT3 在脑胶质瘤中作用的研究进展与展望 胡新龙，林超，鞠海涛，窦长武，内蒙古医科大学附属医院神经外科；万方，内蒙古农业大 学 脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%～60%，目前 手术切除肿瘤，术后辅以放化疗仍是恶性胶质瘤首选的治疗方式。但是由于其发病机制尚不 清楚，并且大部分胶质瘤呈浸润性和弥漫性生长，故难以达到细胞学上的彻底切除，术后复 发快、复发率高、生存期短。虽然在具体治疗方法上有了不少改进，但总体疗效并没有获得 明显的改善。 近年来随着对胶质瘤的分子生物学发病机制的深入了解，已有越来越多的国内外学者投 身于胶质瘤的基因治疗研究中。STA 是一种信号转导和转录活化因子蛋白，是细胞因子/生 长因子信号转导中重要的胞质转录因子，可以从多个方面调节细胞的生长、存活、分化和凋 亡，其家族包括STAT1－4 、5A、5B 和6 七个成员。大量研究表明STAT1 和STAT3 与胶质瘤 的发生发展关系密切。对此，本文结合近几年国内外相关文献，主要讲述STAT1和STAT3在 脑胶质瘤发生发展中的作用及其潜在的交叉调控机制并讨论共表达质粒 STAT3－siRNA － STAT1 可能为脑胶质瘤的治疗提供新思路。 1.STAT1与脑胶质瘤的关系 STAT1 是第一个被发现的STATs家族成员，其编码基因位于1 号染色体上，由750 个氨 基酸残基组成，分子量为91kDa，是通过酪氨酸激酶（januskinase ，JAK ）和有丝分裂素激活 蛋白激酶 （mitogen－activated protein kinases，MAPK）激活使其C 端激活区保守的酪氨酸和 丝氨酸残基磷酸化，形成二聚体后易位进入细胞核后调节靶基因，其主要的信号通路是依赖 干扰素（interferon，IFN）信号通路。 已有研究证实了STAT1 在人正常脑组织中高表达，而在人神经胶质瘤组织中低表达或不 表达，且通过一系列的实验证明STAT1对胶质瘤具有抑制作用，主要通过促进细胞凋亡、抑 制细胞增殖、负性调控细胞周期、抑制肿瘤血管生成、减弱肿瘤的迁移和侵袭能力等发挥作 用。 1.1 抑制增殖、促进凋亡作用 大量研究表明STAT1 在恶性肿瘤中具有抑制增殖、促进凋亡的作用。国内学者Ju 等通 过瞬时转染获得高表达STAT1 的U87 细胞模型，应用AnnexinV/PI 双染流式检测显示:U87 细 胞转染pSTAT1后，与Mock 及pBabe 组相比，pSTAT1组U87 细胞早期凋亡率及晚期凋亡率 均显著升高，PI 染色流式检测显示:与Mock 及pBabe 组相比，pSTAT1组G0 －G1 期细胞比例 明显升高，S 期比例明显下降，另外，在pSTAT1组G0－G1 期之前出现亚二倍体峰，以上结 果得出STAT1 可诱导胶质瘤U87MG 细胞发生凋亡，同时，应用westernblot 检测得出促凋亡 蛋白半胱氨酸蛋白酶9 （caspases9）、Bax 表达水平上调，抗凋亡蛋白Bcl－2 表达水平明显 下调，作者推测其诱导凋亡机制可能是通过STAT1 下调Bcl－2，上调Bax，使Bax/Bcl－2 比 值升高，从而活化caspases9 诱导细胞凋亡。 可见STAT1可通过诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖的共同作用来抑制脑胶质瘤的生长。同 样，有学者在研究缺氧状态下STAT1在胶质瘤进展中的作用时发现STAT1过表达抑制了U251 增殖，同时抑制了肿瘤生长和延长异种移植小鼠的总体存活时间，体内实验同样证实了STAT1 的抑癌作用。 也有证据表明STAT1 可通过直接的蛋白－蛋白相互作用来调节细胞死亡，STAT1 与肿瘤 抑癌基因p53 相互作用促进p53 转录并抑制p53 抑制剂E3 泛素蛋白连接酶MDM2 的表达， 从而增强阿霉素和顺铂诱导的细胞凋亡。此外，STAT1通过自噬诱导细胞凋亡，在人肝癌细 胞系和原发性肝癌细胞中，STAT1 诱导自噬体形成并诱导癌细胞死亡。 综上可见STAT1可通过多途径促进肿瘤细胞凋亡且抑制其增殖。 1.2 免疫监视 肿瘤的发生发展与机体的免疫功能关系密切，一方面肿瘤细胞主要通过免疫抑制和免疫 耐受逃避机体的免疫监视，导致肿瘤的发生，另一方面机体通过免疫应答机制起到抗肿瘤的 作用。研究表明，恶性肿瘤细胞逃避免疫监视通常是破坏IFN－γ/STAT1 信号通路，突变或 沉默信号通路中关键