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a???Domains  TIM barrel Rossman fold 第二十九页，共五十七页。 2. 蛋白质结构数据库、结构分类以及可视化 1. 蛋白质结构的数据库：PDB, MMDB, MSD 2. 蛋白质结构的分类：SCOP, CATH, DALI/FSSP 3. 蛋白质结构的可视化：Cn3D， Rasmol/Raswin 第三十页，共五十七页。 蛋白质结构的数据库 第三十一页，共五十七页。 PDB (RCSB) 第三十二页，共五十七页。 MMDB 第三十三页，共五十七页。 MSD 第三十四页，共五十七页。 蛋白质结构的分类 第三十五页，共五十七页。 蛋白质结构的可视化 RasWin Cn3D 第三十六页，共五十七页。 3. 蛋白质二级结构预测 1. Chou-Fasman predictions: Empirical 2. Garnier, Osguthorpe and Robson (GOR): HMM 3. David T. Jones: PSSM 4. Frishman, Argos: Nearest neighbor methods 5. Sujun Hua: Support vector machine 第三十七页，共五十七页。 Chou-Fasman 1. 预测三种主要的二级结构：?-helix, b-sheet，Coils 2. 训练数据：15个已知构象的蛋白质结构，共2473个氨基酸残基 3. 定义：蛋白质构象参数 (protein conformational parameters): 氨基酸残基在二级结构中的重要性 Pα, Pβ, Pc 第三十八页，共五十七页。 氨基酸在各种二级结构中的频率 Inner Helix: Included in Helix 第三十九页，共五十七页。 Pα, Pβ, Pc的计算 第四十页，共五十七页。 Pα Pβ ?-helix b-sheet 第四十一页，共五十七页。 经验规则与预测性能 1. 规则一：对于给定一个6aa的片段， Pα均值 1.03，并且Pα的均值 Pβ的均值，则判定为α-Helix 2. 规则二：对于给定一个6aa的片段， Pβ的均值 1.05，并且 Pβ的均值 Pα的均值，则判定为β-sheet 3. 预测性能：准确性~50-60%；对于β-sheet性能较差 第四十二页，共五十七页。 准确性~65% Garnier, Osguthorpe and Robson (GOR)：HMM 第四十三页，共五十七页。 David T. Jones: PSSM PSIPRED: PSSM + Neural Network 准确性76.5%~78.3% 第四十四页，共五十七页。 Frishman, Argos: Nearest neighbor methods 准确性~72% 第四十五页，共五十七页。 Sujun Hua: Support vector machine 准确性~76.2% 第四十六页，共五十七页。 4. 蛋白质三级结构预测 (1) 结构基因组学 (2) 蛋白质折叠的动力学 (3) 蛋白质三级结构的预测：具有最小自由能的构象 A. Homology modeling B. Threading C. Ab inito Prediction 第四十七页，共五十七页。 结构基因组学 1. 人的基因组中包含22,00个基因 2. 细胞内：通常3,000种蛋白质 3. 序列与结构 2 million sequences in UniProt 33,000 protein structures in the PDB 4. 目标：通过实验或者计算的手段解析所有蛋白质在自然条件下的三级结构 第四十八页，共五十七页。 蛋白质折叠的动力学 1. 蛋白质的折叠： 细胞内：自发的；酶的介导；伴侣蛋白的介导 体外：许多蛋白质不能自发折叠 2. 动态：蛋白质的结构在自然条件下并不是固定的 蛋白质的功能常常依赖其构象的改变 3. 自然条件下与变性之后的能量差非常小(5-15 kcal/mol) 大约等于1-2个氢键的能量 4. 折叠过程中，熵与焓都发生改变 第四十九页，共五十七页。 Protein Folding Code 1. 蛋白质结构预测/“蛋白质折叠” 给定一个蛋白质的氨基酸序列，预测其三级结构 2. “反向折叠 给定一个蛋白质的结构，找出所有符合这个结构的氨基酸序列 第五十页，共五十七页。 Homology Modeling 1. 搜索已知三级结构的同源蛋白质序列 (模板) PSI-BLAST multiple sequence alignment (MSA) 2. 选取与给定序列相似性最高的