淮南联大实用药物化学课件第11章抗生素.pptVIP

一、青霉素及半合成青霉素 1、青霉素的发现 英国细菌学家亚历山大·弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，而且霉团周围的葡萄球菌被杀死了，青霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。 penicillin 青霉素的研制和生产 1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。但是青毒素的提纯问题还没有得到解决，这使这种药物在大量生产上遇到了困难。 1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离和化学结构，终于解决了青霉素的浓缩问题。当时正值二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。青霉素的大量生产，拯救了千百万伤病员，成为第二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。 2、青霉素结构和名称 构型：2S，5R，6R 青霉素类结构组成 青霉素类结构组成 青霉素类结构组成 总结 青霉素发现 青霉素的结构和性质 应用青霉素理化性质解释的制剂制备和使用 舒它西林(Sultamicillin) 舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1 以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为 舒它西林，口服具有较好的疗效 1、亚胺培南(Imipenem) 本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆 菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分 解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并 使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem 在肾脏中不被肾肽酶破坏 2、单环β-内酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam) 第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素 对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌） 对需氧G+和厌氧菌作用较小 对β-内酰胺酶稳定 可透过血脑屏障 副反应少 第三节 四环素类抗生素 四环素类抗生素(??四环素母核tetracycline?antibiotics)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素（chlotetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架。 结构和名称 四环素类的化学性质 从结构分析，4位的二甲氨基显碱性 C-3, C-5, C-6 , C-10, C-12, C-12a含有酚羟基和烯醇基，显酸性 酸碱两性化合物。 1、? 在酸性条件下，易脱水，反式消除生成橙黄色脱水物。抗菌活性减弱或完全消失。 四环素（有活性）????????????? 脱水四环素（失活） 2、在碱性条件下 可开环生成具有内酯的异构体。 C-6上羟基形成氧负离子，C-12 烯醇式变为酮式，C-11羰基的拉电子作用使C-11 带正电荷 C-6的氧负离子进行分子内亲核进攻，经过电子转移，C环破裂，生成内酯结构。 3、差向异构化反应 C-4位上的二甲胺基易发生差向异构化，在酸性条件下（pH 2～6）可发生差向异构化反应。 一些阴离子存在如磷酸根，醋酸根等，可加速差向异构化反应。 4、络合反应 四环素类分子存在10-酚羟基和12-烯醇基，可与金属离子螯合，形成有色络合物。可与钙离子、铝离子形成黄色络合物，与铁离子形成红色络合物。 临床上发现服用四环素类药物后可以与牙上的钙形成黄色钙络合物，引起牙齿持久着色，被称为“四环素牙”，是一种常见的副作用，因此儿童不宜服用四环素类抗生素。 5、临床应用 广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。 是很多细菌感染例如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒、出血热等的首选药。 第四节 大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics) 第五节 氯霉素类抗生素 (Chloramphenicol Antibiotics) 3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广 （三）半合成青霉素的合成 6-APA是半合成青霉素的原料 青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶 酶裂解 PG 6-APA （6-氨基青霉烷酸） PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)， 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法 临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备 半合成青霉素典型药物 ★ 阿莫西林(Amoxicillin) 側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 共含4个手性C 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 青霉素的构效关系 R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收 3个手性中心构型是必须基团