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基因组印记 第三十一页，共六十二页，2022年，8月28日 基因组印记与DNA甲基化密切相关 1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。 第三十二页，共六十二页，2022年，8月28日 1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome，AS)，共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失 第三十三页，共六十二页，2022年，8月28日 PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。 有些基因的功能受到双亲基因组的影响，即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了来源基因组的印记，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。 第三十四页，共六十二页，2022年，8月28日 基因印记 1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲(Parent-of-origin) 的特异性表达的基因。 A.两个等位基因中只有一个印记基因表达 B.可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成 2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定 第三十五页，共六十二页，2022年，8月28日 父系印记基因: 来自父系的等位基因的表达被抑制 来自母系的等位基因表达(mono-allelic) 母系印记基因: 来自母系的等位基因的表达被抑制 来自父系的等位基因表达(mono-allelic) 第三十六页，共六十二页，2022年，8月28日 第三十七页，共六十二页，2022年，8月28日 涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。 原始性细胞 　（2n） 合子 （2n） 配子 （n） 第三十八页，共六十二页，2022年，8月28日 印记基因 在小鼠中已发现150多个印记基因 一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因 第三十九页，共六十二页，2022年，8月28日 印记基因的特点 通常成簇出现 一个簇中一般有3-11个印记基因，绝大多数编码可表达蛋白质的基因，至少有一个起拮抗作用的ncRNA基因，具有双亲特异性的表达模式 在染色体上的分布较为分散 每一个印记基因簇由一个印记控制元件(imprint control element, ICE) 所调控 绝大多数ICE都有CpG岛，能够发生DNA甲基化，在CpG岛内或附近通常有成簇的、反向的重复片段 第四十页，共六十二页，2022年，8月28日 印记基因的特点 等位基因具有不同的甲基化区域(DMRs) 有些DMRs存在于所有细胞里，有些DMRs具有组织特异性 有些甲基化的DMR存在于激活的等位基因中，有些则存在于失活的等位基因中 印记基因通常具有不同的组蛋白修饰，染色体结构等 DNA复制不同步，父系的拷贝较早发生复制 第四十一页，共六十二页，2022年，8月28日 印记的判读机制 1. 通过CpG岛或者启动子的差异甲基化来实现 第四十二页，共六十二页，2022年，8月28日 印记的判读机制 2. 差异性的将沉默因子结合到顺式沉默元件上 第四十三页，共六十二页，2022年，8月28日 印记的判读机制 3. 差异性的甲基化边界元件/绝缘子 第四十四页，共六十二页，2022年，8月28日 印记的判读机制 反义转录本与CpG岛或启动子的甲基化联合作用机制 第四十五页，共六十二页，2022年，8月28日 原生殖细胞与体细胞中的印记 胚胎发育早期：非印记的基因发生去甲基化，印记基因的甲基化模式保留 原生殖细胞自E10.5 - E 12.5发生去甲基化，去除遗传的印记模式 体细胞的基因印记模式保留终生 第四十六页，共六十二页，2022年，8月28日 三、组蛋白修饰 第四十七页，共六十二页，2022年，8月28日 * * 组蛋白修饰 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。 * 第四十八页，共六十二页，2022年，8月28日 * * 组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和