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FDA对药物杂质的控制要求 Dr.GeorgeMa Toronto,CANADA 多伦多市，加拿大 国家食品药品监督管理局培训中心培训班 “美国仿制药申报最新要求和案例分析” 2021/3/29 星期一1 FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目录原料药与成品药中的有机杂质有机杂质来源和控制有机杂质控制限度的论证案例分析：杂质控制限度的设置和论证练习-杂质控制限度的设置和论证原料药与成品药中的残留溶剂残留溶剂的指导原则和控制限额的建立案例分析：如何建立残留溶剂控制限额具有基因毒性杂质的控制练习-残留溶剂控制限额的建立和论证2021/3/29 星期一2 Drug Production and Quality Control Synthesis of API2021/3/29 星期一3 FDA对药物杂质的控制要求 原料药与成品药中的有机杂质1999年11月，FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”，“仿制药申请的制剂杂质研究指导原则”。2003年，ICH修订的Q3A(R)“新原料药杂质研究指导原则”，“新制剂的杂质研究指导原则”（简称Q3B(R))。杂质分类有机杂质合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以确定某一杂质是否为合成杂质。 降解产物(Degradation Product):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降解，一般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降解产物。 有的有机杂质既是合成杂质，又是降解产物。无机杂质：来自生产过程所用的试剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯，铂等），包括重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭等）。它们通常是已知和确定的。残留溶剂：生产过程中使用后未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃等），残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。2021/3/29 星期一4 有机杂质来源2021/3/29 星期一5 常见的降解反应2021/3/29 星期一6 常见的降解反应2021/3/29 星期一7 确定降解产物-强制降解研究（Forced Degradation Study)Stress Type强制降解类型Common Stress 常用强制降解Common Forced Degradation Conditions 常见强制降解条件Solution Stress溶液降解Acid 酸0.1N HCl , 室温-100℃，4小时Base 碱0.1N NaOH，室温-100℃，4小时H2O2 双氧水1-3% H2O2， 室温，4小时Heat 加热H2O， 100℃，4小时UV Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm）15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时Stress固态降解Thermal 加热 60 ℃，14天Heat/humidity 加热/湿度40 ℃/75%RH，14天UV Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm）15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。目的：了解该药品的稳定性及其降解途径与降解产物。在一定程度上对有关物质分析方法的专属性进行验证。实际操作：试剂的浓度、反应的温度和时间等都应根据具体情况作调整。强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的强制降解条件，从而达到大约10%的原料药降解是比较合适的。常见的强制降解具体试验项目与试验条件2021/3/29 星期一8 确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验长期（25 ℃±2 ℃、相对湿度60% ±5%、至少12个月）稳定性试验加速（ 40 ℃±2 ℃、相对湿度75% ±5%、至少6个月）稳定性试验分析研究收集到的稳定性测试数据（Stability Data）也是确定降解产物的重要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期保留制剂样品的测定结果进行比较。在强制降解试验研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并与杂质检查结果相互印证。原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。待方法建立成熟后，根据中间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程度，决定是否定为已知杂质。如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子