文拉法辛联合长春西汀在大鼠体内的药代动力学研究.docxVIP

? ? 文拉法辛联合长春西汀在大鼠体内的药代动力学研究 ? ? 麦麦提艾力·色依提 孙钰淑 孙玲 李文芳 刘茜 Key文拉法辛;长春西汀;药代动力学;药物相互作用;代谢;大鼠 抑郁症是一种由生理、心理以及社会环境因素等导致的临床常见复杂疾病。抑郁症患者情绪低落、悲观，生理上表现为思维迟缓、失眠、躯体不适，当抑郁症发展到严重阶段，甚至会产生自残自杀行为[1]。抑郁症难以治愈，复发率高，29%～66%的抑郁症患者使用单一抗抑郁药物进行治疗时不能完全恢复[2-4]。 文拉法辛（venlafaxine，VEN）为第2 代非三环苯乙胺类抗抑郁药，通过阻滞突触前膜的5-羟色胺、去甲肾上腺素以及部分多巴胺重摄取从而治疗抑郁症[5]。VEN口服吸收速度快，不良反应小，是治疗抑郁症尤其是难治性抑郁症的首选药物之一[6-7]。VEN体内主要代谢产物是N-去甲文拉法辛（N-desmethylvenlafaxine，NDV）和O-去甲文拉法辛（O-desmethylvenlafaxine，ODV），其中ODV 由VEN 通过细胞色素P450（CYP450）酶CYP2D6（89%）、CYP2C19（10%）和CYP2C9（1%）代谢生成，具有抗抑郁活性，且作用效果与VEN类似[8]。欧洲精神病药理学会与神经精神药理学会发布的治疗药物监测指南中推荐对VEN及ODV的血药浓度进行监测[9]。 长春西汀（vinpocetine，VIN）可抑制钙离子依赖性磷酸二酯酶的活性，增加环磷酸腺苷的含量，松弛血管平滑肌，增加脑灌注量，常用于治疗心血管疾病及抑郁症[10]。VIN体内吸收快速，约75%被迅速水解为活性代谢物阿朴长春胺酸（apovincaminic acid，AVA），致使VIN在血浆中的浓度较低。VIN 和AVA药理活性具有显著的相关性，检测AVA 即可反映VIN 的药代动力学行为[11-12]，因此本研究只测定AVA的血药浓度。 患者抑郁症发作时，进行VEN联合VIN 治疗，可明显降低其汉密尔顿焦虑量表评分，且疗效较单用VEN明显提高[13-14]。VEN代谢过程中涉及多种CYP450同工酶，而VIN对其中CYP3A4、CYP2D6 均有一定抑制作用，从而影响VEN 的代谢[15-16]。基于此，本研究采用液相色谱- 串联质谱（LC-MS/MS）法测定大鼠血浆中VEN、ODV、AVA 的浓度，进而研究VIN 联用VEN 的药代动力学，考察两者的相互作用，以期为两者合理用药提供参考。 1 材料 1.1 主要仪器 本研究所用主要仪器有1100 型高效液相色谱仪（美国Agilent 公司）、API2000 型三重四极杆质谱仪（美国ABSciex 公司）、管式加热L-119A型氮吹仪[来亨科技（北京）有限公司]、DW-86W100 型卧式超低温保存箱（青岛海尔特种电器有限公司）、BS 124S 型电子天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]、KQ-50B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）、LG10-2.4A型高速离心机（北京雷勃尔离心机有限公司）。 1.2 主要药品与试剂本研究所用主要药品与试剂有VIN对照品（广东健坤药业有限公司，含量100.2%，批号151221，VEN、ODV对照品（上海麦克林生化科技有限公司，含量均大于99.5%，批号分别为，AVA对照品（国家标准物质资源平台，含量99.5%，批号101439-201901），多潘立酮对照品（信阳市中检计量生物科技有限公司，含量99.8%，批号100304-201103）;甲酸、甲醇、乙腈为色谱纯，甲基叔丁基醚、无水碳酸钠为分析纯，其余试剂为实验室常用规格，水为纯净水。 1.3 动物本研究所用动物为SPF 级雄性SD 大鼠，体质量为180～200 g，购自沈阳药科大学实验动物中心，实验动物生产许可证号为SCXK（辽）2019-0058。 2 方法与结果 2.1 色谱与质谱条件 2.1.1 色谱条件（1）色谱条件一（检测VEN、ODV）： 色谱柱为Agilent TC-C1（8 150 mm×4.6 mm，5 μm），保护柱为Agilent-C18（12.5 mm×4.6 mm，5 μm）;流动相为甲醇-乙腈-0.5%甲酸溶液（50 ∶ 45 ∶ 5，V/V/V）;流速为800μL/min;柱温为40 ℃。（2）色谱条件二（检测AVA）：色谱柱为Agilent TC-C1（8 150 mm×4.6 mm，5 μm），保护柱为Agilent-C18（12.5 mm×4.6 mm，5 μm）;流动相为甲醇-乙腈溶液（85 ∶15，V/V）;流速为800 μL/min;柱温为40 ℃。 2.1.2 質谱条件采用电喷雾离子源，正离子检测，多反