第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptVIP

一、抗炎药物的简介 始于19世纪末水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展 现在是62页\一共有126页\编辑于星期四 由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。 二、抗炎药物的分类 常用非甾体抗炎药根据化学结构主要分为以下六个结构类型。 现在是63页\一共有126页\编辑于星期四 吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 分为六个结构类型： 现在是64页\一共有126页\编辑于星期四 （一）、吡唑酮类 早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。 现在是65页\一共有126页\编辑于星期四 ?3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 现在是66页\一共有126页\编辑于星期四 能烯醇化的-二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 此类化合物的活性与酸性密切相关 4位上的H带来了药物的酸性 2 1 3 4 5 1 2 3 4 5 现在是67页\一共有126页\编辑于星期四 酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如： γ-酮基保泰松 磺吡酮 尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。 3 5 3 5 现在是68页\一共有126页\编辑于星期四 羟布宗（ Oxyphenbutazone）?? ?? 羟基保泰松 ??4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮?? 1 2 3 4 5 现在是69页\一共有126页\编辑于星期四 研究发现过程-小结  → → → → 现在是70页\一共有126页\编辑于星期四 理化性质  白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液中；熔点960C。 3 4 5 现在是71页\一共有126页\编辑于星期四 酸性  3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，二羰基增强4-位的氢原子酸性。 ?? 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 现在是72页\一共有126页\编辑于星期四 鉴别 酸水解后重排，呈芳伯胺反应 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀 现在是73页\一共有126页\编辑于星期四 临床应用 主要用于治疗风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。 （二）、吲哚乙酸类 在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关， 现在是74页\一共有126页\编辑于星期四 而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。 色氨酸 5-羟色胺 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 现在是75页\一共有126页\编辑于星期四 后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。 现在是76页\一共有126页\编辑于星期四 结构改造 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 酰基苯对位的-Cl可被取代。 齐多美辛 吲哚美辛 → 3 3 现在是77页\一共有126页\编辑于星期四 舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好； 5-位的甲氧基可被-F取代 吲哚环–N= 可被-CH= 代替 1 5 1 5 现在是78页\一共有126页\编辑于星期四 吲哚美辛（Indomethacin） 消炎痛 2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基- -1H-吲哚-3-乙酸 1 3 5 4\ 现在是79页\一共有126页\编辑于星期四 发现 5-羟色胺（