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化学药物合成设计第1页/共252页 2023/4/252药物合成设计（16学时）合成设计概论目标分子考察反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计合成路线评价综合练习第2页/共252页 2023/4/253从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体第3页/共252页 2023/4/254合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）第4页/共252页 2023/4/255利用:结构特征相似性 反应特征可行性第5页/共252页 2023/4/256第6页/共252页 2023/4/257合成设计关键技术分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制第7页/共252页 2023/4/258合成设计四大步骤第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控第8页/共252页 2023/4/259第二节 目标分子考察 结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴第9页/共252页 2023/4/2510结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计) 具自反性 (reflexivity)第10页/共252页 2023/4/2511对称中心双向合成设计第11页/共252页 2023/4/2512中心对称第12页/共252页 2023/4/2513 潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸第13页/共252页 2023/4/2514试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题第14页/共252页 2023/4/2515第15页/共252页 2023/4/25162)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯(+)-parviflorin第16页/共252页 2023/4/2517重复结构的分析两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构第17页/共252页 2023/4/2518肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法特殊的结构类型第18页/共252页 2023/4/2519优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键的切割优先于C—C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割C—C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键第19页/共252页 2023/4/2520目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子的化学反应性烯醇醚结构第20页/共252页 2023/4/2521分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构第21页/共252页 2023/4/2522降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮第22页/共252页 2023/4/2523第23页/共252页 2023/4/2524条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线类似物合成借鉴第24页/共252页 2023/4/2525借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法仿生物合成借鉴第25页/共252页 2023/4/2526以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计第26页/共252页 2023/4/2527练习题第27页/共252页 2023/4/2528AB你是否知道合成下列两个化合物的方向?第28页/共252页 2023/4/2529药物合成设计（复习一）合成设计四步骤目标分子考察结构对称性分析 对称汇聚合成设计 对称中心双向合成设计 潜在对称性 转化形成对称性目标分子考察反合成分析选择性控制合成路线评价第29页/共252页 2023/4/2530药物合成设计（复习一）重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构