细胞增殖分化异常与疾病.pptVIP

⒉细胞外信号对细胞周期的调控 细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改变影响细胞周期。 增殖信号 细胞外信号 大多数肽类生长因子可促进G0期细胞进入细胞周期。 细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进cyclin D合成，并下调CDI合成，cyclin D与相应的CDK结合，使pRb磷酸化而失去抑制E2F的作用，游离的E2F激活DNA合成基因，使细胞进入G1期，如丝裂原刺激持续存在，细胞继而进入S期。而MAPK若磷酸化，则抑制cyclin降解，使细胞停留在M期。 现在是28页\一共有76页\编辑于星期二 抑制信号 如转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）在体内外能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长，并使细胞阻滞于G1期。TGF-β对细胞周期的调节是下调cyclin和CDK等的表达，主要是在G1期抑制CDK4的表达，同时还诱导P21waf1、P27kip1、和P15Ink4b等CDI产生。 现在是29页\一共有76页\编辑于星期二 细胞休止于G0期或进入细胞周期并有序进展的条件 外来信号的种类、强度和持续时间 细胞内级联反应的调控 各种cyclin和CDI的适时合成和降解，调节各种CDK的瞬间活性，并在细胞检查点对前期完成的事件进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。 现在是30页\一共有76页\编辑于星期二 二、细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。 细胞周期的驱动力改变（cyclin、CDK和CDI表达过高或过低）。 周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现 检查机制障碍。 相关疾病 增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等 增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚胎发育障碍先天性畸形等（表8-2） 现在是31页\一共有76页\编辑于星期二 表8-2 细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常 分化异常 增殖分化异常 再生障碍性贫血 肥胖症 恶性肿瘤 白癜风 遗传性血红蛋白症 银屑病 前列腺肥大 肌营养不良 畸胎瘤 动脉粥样硬化 先天畸形 家族性红细胞增多症 X-连锁γ-球蛋白缺症 高IgM血症 现在是32页\一共有76页\编辑于星期二 ㈠细胞周期调控异常与肿瘤 ⒈细胞周期蛋白的异常 ①基因扩增 是主要机制。如乳腺癌、胃肠癌及食道癌中，扩增程度可达16倍以上。 ②染色体倒位 如人甲状旁腺肿瘤发生倒位inv（p15:q13）。 ③染色体易位 如B淋巴细胞瘤，由于Bcl-1断裂点发生 (q13:q32)易位。 现在是33页\一共有76页\编辑于星期二 cyclin D1对于正常及某些肿瘤的G1期有一个阈值，超过阈值，细胞不会进入S期。cyclin D1在许多肿瘤中发现有扩增，尤其在乳腺癌中，扩增可达15%，而过表达可达45%。 基因的扩增与过表达，不成比例，提示除了扩增，还可能存在其他导致过表达的机制。尽管过量表达的cyclin D1使细胞易被转化，但是它不足以使原代细胞发生转化，需与其他癌基因协同作用，如与Ras协同作用能转化大鼠肾细胞或大鼠胚胎成纤维细胞，与myc协同作用能诱导转基因小鼠发生B淋巴瘤。 现在是34页\一共有76页\编辑于星期二 ⒉CDK的增多 肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK只有与cyclin结合形成cyclin/CDK复合体时，才能被激活。 CDK4可能是TGF-β介导增殖抑制的靶蛋白。用TGF-β处理人角化细胞时，可抑制CDK4的mRNA表达；处理水貂肺上皮（MVILU）细胞时，可引起CDK4减少，但不影响其mRNA的表达。高浓度的CDK4可对抗P15的作用。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4表达的下调，而CDK4持续高表达则抑制细胞分化进行。 现在是35页\一共有76页\编辑于星期二 ⒊CDI表达不足和突变 真核细胞的细胞周期由cyclin依次激活相应的CDK所推动。 CDI的变化直接影响CDK活性，由此影响细胞周期进行。 CDI基因是肿瘤抑制基因，在肿瘤中CDI基因有不同程度的异常，肿瘤细胞呈现CDI表达不足或突变。 现在是36