喹诺酮类抗菌药...pptx

1 但凡对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体〔宿主〕没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，主要包括　1、抗微生物药〔抗菌药，抗生素〕。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。第二页，共三十五页。 2本章重点学习喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物 抗病毒药抗寄生虫病药物第三页，共三十五页。 3第一节、喹诺酮类药物 目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药，在临床上有较高的应用价值。第四页，共三十五页。 4★发现：在抗疟药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物。Chloroquine 氯喹萘啶酸一、喹诺酮类抗菌药物的开展概述第五页，共三十五页。 5开展：第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系吡咯酸NOCOOHA第六页，共三十五页。 6抗菌活性增强抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到G阳性菌，对绿脓杆菌有作用药代学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。第二代喹诺酮抗菌药物的药效学特征吡哌酸分子中引入碱性的哌嗪基团，使得碱性和水溶性增加，抗菌活性增加第七页，共三十五页。 7作用G+、G- 、支原体、衣原体、军团菌、分支菌等病菌用于G-引起的全身系统感染抗菌活性强，抗菌谱广，药代学性质好80年代上市。代表药物有诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星第三代喹诺酮抗菌药物的药效学特征分子中6位的氟原子诺氟沙星6第八页，共三十五页。 8A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环〔含取代基〕结构通式第九页，共三十五页。 常见的喹诺酮类药物9第十页，共三十五页。 二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团10抑制细菌DNA盘旋酶和拓扑异构酶IVDNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV那么是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。第十一页，共三十五页。 DNA盘旋酶DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA盘旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA盘旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。11第十二页，共三十五页。 DNA盘旋酶与喹诺酮类作用靶点12DNA盘旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones (—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制 DNA 盘旋酶切口活性与封口活性。——第十三页，共三十五页。 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA盘旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反响少。13?第十四页，共三十五页。 拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连14拓扑异构酶IV解环连第十五页，共三十五页。 喹诺酮类药物的作用机制15拓扑异构酶IV解环连Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×第十六页，共三十五页。 16 喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。药效团第十七页，共三十五页。 17三、喹诺酮类药物构效关系〔1〕构效关系〔8点〕1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的根本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的局部。第十八页，共三十五页。 182. B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。 3. 1位N上假设为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；假设为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，假设为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。第十九页，共三十五页。 194. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失。5. 5位取代