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2023脓毒症相关肠道功能障碍发病机制的研究进展(全文) 近年来，脓毒症和脓毒症相关肠道功能障碍已成为重症监护病房(ICU) 中常见的并发症。最近一项荟萃分析显示，脓毒症患者病死率为26.7%, 其中41.9%的入住ICU 存在肠道功能障碍的脓毒症患者在出院前死亡。最 新的指南(Sepsis 3.0)将脓毒症定义为宿主对感染的异常反应所引起的 危及生命的器官功能障碍，强调脓毒症与器官功能障碍的关系。肠道是脓 毒症等危重症最常受累的器官，也是发生多器官功能衰竭的始动器官。目 前尚缺乏针对脓毒症肠道功能障碍有效的治疗手段，治疗主要集中在调节 肠道菌群和早期肠内营养，对患者临床预后改善有限。脓毒症肠道功能障 碍的发病机制大致分为肠道微生态失衡、异常的肠道细胞死亡和线粒体功 能障碍。本文探讨此三大机制与脓毒症肠道功能障碍之间的联系，以探求 新的治疗靶点。 肠道微生态失衡 肠道微生态是人体内一个复杂的生态系统，包括肠道微生物群、肠道上皮 细胞 (IEC) 和黏膜免疫系统，任何一部分受损均会导致肠道功能障碍。 在健康人体内肠道微生态的组成部分相互协同，维持互利、共生的平衡， 这种平衡对宿主和细菌本身都极其重要。然而脓毒症时肠道微生态平衡被 打破，致病微生物过度增殖和易位，促进脓毒症的炎症瀑布反应，导致多 脏器功能障碍。以下将分别介绍肠道微生态各个部分与脓毒症肠道功能障 碍之间的联系。 肠道微生物群紊乱 肠道微生物群是防止外来病原体入侵肠道的关键组成部分。肠道中的数万 亿个共生微生物可与外来病原体竞争黏附位点，构成抵御外来病原体的第 一道生物屏障。脓毒症时，共生细菌的丢失和致病微生物的过度生长造成 肠道菌群的失衡状态。有研究报道在危重疾病的早期阶段有超过90%的共 生细菌丢失。致病菌群过度生长可能会导致脓毒症的发生，或加剧已经发 生的脓毒症。脓毒症患者肠道菌群失调，会导致其肠黏膜屏障生理和解剖 结构改变，肠细胞增殖能力显著降低、肠绒毛和隐窝细胞凋亡明显增加等。 调节肠道菌群，如益生菌能减轻因胃肠泄漏及病原菌诱导的脓毒症小鼠的 症状。生理状态下IEC 会产生一种黏液屏障，将肠道免疫细胞与微生物群 分隔开，进而降低肠道的通透性。研究发现肠道微生物群失调可能通过增 加肠道通透性和肠道黏膜免疫功能受损而造成致病微生物易位，增加机体 对感染的易感性。 肠道上皮屏障功能受损 肠道上皮由一层紧密连接的柱状上皮细胞组成，除吸收和消化外，还可作 为防止腔内破坏性物质包括外源性抗原、微生物及其毒素易位的关键屏障。 肠道微生物向 IEC 发出的“信号”可分为细菌、细菌代谢物和细菌成分。短 链脂肪酸、次生胆汁酸和色氨酸代谢物3种主要的细菌代谢物已被确定在 维持IEC 的完整性中发挥重要作用，当脓毒症肠道菌群失调时细菌代谢物 异常，IEC 的完整性便不能得到保障。正常情况下， IEC 可识别致病菌群 中的细菌成分，如脂多糖 (LPS) 和鞭毛蛋白。 LPS 等细菌成分刺激机体 表达模式识别受体(PRR), 包括 Toll样受体和NOD 样受体，诱导信号转 导，产生细胞因子、抗菌分子和黏液来发挥IEC 的屏障作用。当机体处于 应激状态时血液会优先供给心肺等重要器官，导致局部肠道缺血、血栓形 成、甚至会造成局部肠道黏膜破裂，破坏肠道的屏障功能，使LPS 入血导 致其血浆水平增高，进而过量的 LPS 激活 PRR, 刺激炎性因子大量产生， 从而导致或加剧脓毒症。 IEC 还可直接识别某些细菌，如肠道微生物分节 丝状杆菌黏附于IEC 可诱导IEC 产生血清淀粉样蛋白 A, 进而诱导辅助性 T 细胞17(Th17) 产生，在IEC 的屏障功能中起到重要作用。脓毒症时， 肠道病原体黏附于IEC 后可上调部分活性氧(ROS) 相关基因的表达，这 些基因通过鞭毛蛋白诱导Toll样受体5(TLR5) 的激活，进而促进炎性因 子的释放。且当脓毒症肠道功能障碍时， IEC 的脱落再生会出现异常，过 度的IEC 死亡脱落无法得到补偿，导致肠道局灶通透性缺陷和上皮间隙增 加，造成肠道屏障功能受损。 肠道黏膜免疫功能障碍 肠道黏膜免疫系统由上皮细胞、淋巴结和固有层组成，构成肠道完整的免 疫保护屏障。正常情况下，肠上皮细胞层使驻留在肠黏膜中的免疫细胞不 能识别肠腔中存在的微生物群。但脓毒症患者肠道菌群失调会破坏这层屏 障，致病微生物刺激可导致异常免疫反应，引起炎症，进一步造成肠道疾 病的发展。位于上皮细胞隐窝底部的 Paneth 细胞还可分泌一种抗菌肽， 参与肠道免疫防御系统。上皮细胞不仅对微生物有直接防御作用，还通过 产生某些细胞因子向黏膜免疫系统发送信号。脓毒症时，肠上皮内淋巴细 胞也会被激活，表达γ干扰素(IFN- γ)、转化生长因子(TGF)-