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克服靶向药物耐药的联合疗法 前言 在过去的二十年中，对癌症背后的基因缺陷的阐明产生 了大量的癌症靶向药物。尽管这些药物最初可能非常有效, 但对单一药物治疗的耐药性仍然是一个主要挑战。联合用药 有助于避免耐药性，但可能的药物组合的数量远远超过了临 床测试的数量。因此，对于靶向药物治疗耐药相关的潜在分 子机制的深入理解，将有助于确定有效的药物组合来对抗耐 药性，合理的药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大潜力。 靶向治疗的历史 自从伊马替尼成功开发用于治疗BCR-ABL驱动的慢性髓 系白血病以来，“一种基因异常-一种药物”被视为一种新 的药物开发模式。这一概念加速了一系列癌症靶向治疗的发 现。 2006年至2020年间，美国食品和药物管理局（FDA）对 51种不同靶向药物给予了 72项批准，用于18种癌症的36 种基因组适应症。例如非小细胞肺癌（NSCLC）中涉及ALK 和R0S1的EGFR突变或激活基因重排，黑色素瘤中的BRAF 突变，以及最近NSCLC中存在的KRASG12C突变。有资格接 受基因组靶向治疗的患者数量从2006年的5%逐渐增加到 2020 年的 13. 6%o 乍一看，精准医学的一个主要限制似乎是，只有“功能 增益”突变才能用于选择患者进行特定治疗。然而，在1997 年发表了一篇开创性的文章后，这种情况发生了变化，这篇 文章提出，一种基因的缺失可能会增加对另一种基因生存的 依赖。在这种情况下，第二个基因在缺少第一个基因的情况 下变得至关重要。两个基因之间的这种关系被称为合成致死 性，在癌症治疗中有许多潜在的应用。这一概念最著名的例 子是BRCA突变癌症对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的 选择敏感性。迄今为止,PARP抑制剂已被批准用于与BRCA1/2 突变相关的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的临床应用。 总之，与化疗相比，靶向疗法可以引起有效反应，毒性 较小，但在晚期疾病中，对单剂靶向疗法的耐药性很常见。 例如，EGFR抑制剂吉非替尼治疗晚期EGFR突变型肺癌的初 步研究表明，与化疗相比，无进展生存率增加了一倍，但最 终，所有患者都死于复发。几乎所有其他靶向癌症药物在晚 期癌症中作为单一药物使用，其结果都是相似的。这些临床 发现引发了对这些药物耐药机制的大量研究。 靶向治疗的耐药性机制 广义地讲，耐药性可分为原发耐药性（患者对药物初始 无反应的情况）和获得性耐药（患者最初表现出对治疗的反 应，随后出现进展性疾病）。深入了解这些耐药的分子机制 可以帮助设计联合治疗来改善耐药。 原发性耐药 理解原发耐药性的潜在机制，重要的是要认识到正常的 细胞稳态依赖于信号通路之间和信号通路内的串扰和反馈 系统。这意味着一种信号通路的抑制可以导致第二种通路的 代偿性增加，以维持体内稳态。这种缓冲确保了正常生物系 统中的稳定性，但在癌症治疗的背景下成为一个主要挑战。 BRAF突变的CRC对BRAF抑制的原发抗性可能代表这样 一种情况，其中一种信号通路的抑制通过激活另一种生存信 号来补偿。研究发现，EGFR或BRAF的抑制在用作单一药物 时没有任何作用，但在联合使用时变得很有效。从机理上讲, 这是当BRAF被抑制时激活EGFR的反馈回路的结果。BRAF和 EGFR抑制剂的组合目前已在美国和欧盟批准用于BRAF突变 型结肠癌。 获得性耐药 在获得性耐药的情况下，患者对靶向药物的反应在治疗 期间逐渐降低。广义地说，耐药机制可分为通过突变产生的 遗传耐药或由癌症基因表达变化引起的非遗传耐药。 肿瘤细胞在进化早期就获得了遗传不稳定性。这些事件 触发突变过程，在肿瘤内产生空间遗传多样性，导致高度异 质的晚期癌症。随着时间的推移，肿瘤内的异质性也是高度 动态的。肿瘤异质性是一个重要的临床挑战，因为它提供了 遗传多样性，从而促进了耐药变体的出现。 对小分子激酶抑制剂获得性耐药的最直接机制是药物 靶点本身的突变。对于激酶抑制剂，这些突变通常导致在激 酶的ATP结合袋中阻断抑制剂与其靶标的结合，或促进ATP 更强地结合，从而降低ATP竞争性激酶抑制剂与其底物结合 的能力。例如，如对吉非替尼治疗反应中EGFR中的T790M 突变，对克嗖替尼治疗的反应中ALK中的L1196M突变，对 于vemurafenib反应中BRAF45中的T529N突变，对克嗖替 尼反应中R0S1中的G2032R突变，以及Adagrasib治疗后 KRASG12C 中的 Y96D 突变。 除了靶向耐药突变外，癌细胞可以在不直接改变靶癌基 因本身的情况下进化出对靶向治疗的耐药性。这种耐药机制 通常涉及通过药物靶点上游或下游的功能获得突变或通过 平行信号通路的激活导致相同致癌信号通路的再激活的突 变。通过这种方式，尽管抑制剂持续抑制初始驱动癌蛋白， 但关键的致癌信号仍然存在，由上