非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展研究生临床药理.pptxVIP

非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展研究生临床药理;非甾体类抗炎药(NSAIDs)的现状与进展;非甾体类抗炎药的现状;;;骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物;;Phospholipid;;;;NSAID发展史;NSAIDs根据化学结构不同的分类;根据对COX抑制作用将NSAIDs分类;各种NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度;非甾体抗炎药的适应证;NSAIDs的不良反应;RA 患者溃疡检出率(12ws, %);OA 患者溃疡检出率(5mm,12ws, %);关节炎患者溃疡检出率(%);抑制COX-1的合成，减弱内源性PG合成，削弱了PG对胃肠道的保护作用以及对胃酸的抑制作用，降低了胃黏膜对外来侵袭因素的防御功能，使黏膜在一些损伤因素的作用下发生糜烂，溃疡甚至出血； 抑制血栓素A2(TXA2)的合成，能使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血； 使嗜中性粒细胞黏附在血管壁，从而减少黏膜血流量； 使局部黏膜产生自由基，后者可引起血管内皮细胞损伤，进而发生黏膜糜烂。 ;RA和OA患者不良反应发生率(%);心肌梗塞年发生率;长期使用选择性和传统NSAID的比较： 死亡率;长期使用选择性和传统NSAID的比较： 严重不良反应;长期使用选择性和传统NSAID的比较： 并发性溃疡;塞来昔布不良反应;罗非昔布不良反应;美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络? ;选择性NSAID vs 传统NSAID: 地位?;三类NSAIDs不良反应对比; 保护生理 少抑生理 未及病理 也抑病理 疗效未增 疗效较好 SCOX-2I 单向 双向 PCOX-2I 总SE未减 SE较少 抑制病理 多抑病理 损伤生理 少抑生理 NSAID 疗效较好，SE较多 ;非甾体抗炎药的研究进展 ;1．对环氧化酶(COX)的新认识 ;(1)COX与炎症 ①在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。 ②敲出COX-2基因的鼠经炎症刺???同样可出现炎症反应。 ③敲出COX-2基因的鼠发现对COX-2有选择性抑制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时，才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关性 (Ｗallace等，1998年)。 ④炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的(Gretzer等，1998年) 这些资料说明: COX-1参与炎症并有加重炎症的作用。 ;(2) COX与胃肠 ①鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。 ②在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在COX-1的表达在二者无区别。 ③在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)。 ④在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)。 ⑤在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)。 以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用。;(3) COX与肾 ①人和动物的肾生来就有COX-1和COX-2表达。 ②在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。 ③敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2