医学遗传学课件-肿瘤遗传学.pptVIP

②基因融合 (gene fusion) 慢性粒细胞白血病(Ph 染色体) (CML) t(9;22)(q34;q11) 9q34.1: c-abl 22q11: breakpoint cluster region, bcr1 bcr1-abl C-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr. BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr. 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。 第三节 肿瘤抑制基因 一、肿瘤抑制基因的发现 1969, Ephrussi Harris, 小鼠体细胞杂交实验 1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb 二、部分重要的肿瘤抑制基因 1.rb基因 定位于13q14.1 27个外显子 mRNA全长4.7 kb RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kD, 为一种核磷酸蛋白质。 低磷酸化 →抑制细胞增殖 rb基因 rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因，RB家系的发病符合二次突变理论。 rb的突变导致视网膜瘤。散发性RB发生较晚，一般只危及一眼，遗传性RB往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤。 散发性和遗传性RB功能丧失的机理 2.p53基因 定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53 kD, 为一种磷酸化蛋白质。 p53基因功能失活机制 p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力。 MDM2癌基因的负调节。 P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。 3. WT1基因 定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb, 转录本存在选择性剪接。 WT1基因表达具有组织局限性。 4. MTS1基因(p16基因) 定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kD。 P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。 5. p15基因(MTS2基因) 定位于9p21，mRNA全长837bp。 P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kD。 6. NF1基因 定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。 8. p21基因 定位于6p21.1； P21蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21 kD, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。 7. NF2基因 定位于22q12.2。抑制神经纤维瘤。 9.p27基因 定位于12p13；cDNA全长594 bp。 P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27 kD。 P27低表达可作为恶性肿瘤预后不良的一个独立的指标。 10.BRCA1基因 定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。为乳腺癌、卵巢癌组织特异性肿瘤抑制基因。 11.BRCA2基因 定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。为乳腺癌、卵巢癌组织特异性肿瘤抑制基因。 安吉丽娜·朱莉 12.DCC基因 定位于18q21.3；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。该基因在结肠直肠癌中存在缺失。 13.APC基因 定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。 APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300 kD，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。 14.p73基因 定位于1p36.33；13个外显子。 P73蛋白分子量为73kD。与肿瘤的起源关系密切。 15. NM23基因 NM23-H1 NM23-H2， 均定位于17q21.3 NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。参与黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤的转移过程。 Cha