一种合成芬太尼方法的研究.doc

芬太尼及其类似物是最强大的阿片类激动剂之一，但它们的合成往往很困难。芬太尼是一种很好的强效鸦片剂，但有一些评论：芬太尼很容易上瘾，比单纯的海洛因要多得多，我所描述的这种合成的白色海洛因的常客都严重上瘾。 本文介绍了一种合成芬太尼的方法，该方法也易于用于其它类似物（对氟芬太尼、α-甲基芬太尼）的合成。本方法不是理论上的，而是经过多次实验和改进的。该合成是在室温下进行的，不需要任何特殊的仪器。芬太尼是一种非常有趣的地下化学成分，因为一克纯芬太尼相当于100克非常好的街头海洛因。芬太尼的效力大约是吗啡的100到150倍。 合成芬太尼所用的前体是n-苯乙基哌啶酮（npp），它可以很容易地由哌啶酮和苯乙基甲苯磺酸或苯乙基溴通过一个简单的SN2机理合成。双分子亲核取代反应（SN2）是亲核取代反应的一类，其中S代表取代（Substitution），N代表亲核（Nucleophilic），2代表反应的决速步涉及两种分子。npp与苯胺反应生成亚胺衍生物，并还原为4-苯胺基-n-苯乙基哌啶（4-anpp）。然后4-anpp与丙酰氯反应，得到芬太尼，再纯化即可。 合成方程式如下： 操作步骤: N-苯乙基-4-哌啶酮（NPP）的合成工艺： 4-哌啶酮的N-烷基化反应可以在PTC条件下进行，无需将哌啶酮分离为游离碱。3摩尔细粉碳酸钾加入1升的苯乙腈，然后加入10克PTC催化剂-TBAB（?四丁基溴化铵）或TEBA（相转移催化剂，苄基三乙基溴化铵），或仅加入聚乙二醇-400。在120-160°C下搅拌90分钟，然后加入少量的4-哌啶酮盐酸盐，观察二氧化碳的释放不是太剧烈。在150-160℃下再搅拌12小时，然后逐滴加入苯乙基溴化酮，在轻度回流下搅拌企鹅2417259829小时。然后冷却，过滤掉无机盐-如果过滤速度太慢，加入一些（30-40毫升）饱和硫酸钠溶液悬浮，这会使粘性沉淀物颗粒化并可过滤。产量几乎是定量的，不需要蒸馏，轻微的黄色固体，熔点 60°C。 A： N-苯基亚胺的合成 将10 毫摩尔 NPP溶解在最小体积的苯胺（约5-6 ml）中，然后添加10克的4a分子筛。在室温下，用磁力搅拌器将混合物轻轻搅拌约84小时。（这样分子筛就不会被搅拌破坏）用质谱仪反复计算，转化率达99%以上，无需任何纯化即可进行下一步。 B：anpp的合成： 上一步的反应混合物从分子筛中过滤，分子筛用2×2ml 四氢呋喃冲洗，滤液和洗涤液倒入50ml烧瓶中，然后加入20 ml干甲胺，搅拌混合物。约1-1.5g硼氢化钠在室温下缓慢添加到混合物中，并搅拌混合物约20小时。用任何方法检查转化为anpp的情况，如果没有完全还原，则再缓慢添加0.5g 硼氢化钠并搅拌一个小时。当转化为anpp完成（大于95%）时，在真空下蒸发甲胺和四氢呋喃。残余物质由苯胺、过量的硼氢化钠和anpp与硼烷络合而成。向烧瓶中倒入50ml水，然后缓慢添加少量浓HCl（35%）至pH=1，破坏络合物，然后将混合物充分搅拌一小时。现在，向混合物中加入50ml饱和氯化钠溶液，大约10分钟后，固体物质沉淀。用过滤法将固体从液体中分离出来，用少量饱和氯化钠溶液洗涤后保留固体（这是anpp盐酸盐）。再加入50ml饱和氯化钠溶液，将混合物放入冰箱（约2°C）中，等待2-3小时。如果有更多的沉淀物，过滤溶液并将固体添加到第一个物质中。固体物质为anpp，必须进行处理。将固体溶解于约60ml水和2n NaOH中，直至pH12.5，然后用3×15ml 二氯甲烷萃取。用5毫升水冲洗二氯甲烷相，并在真空中蒸发溶剂。残渣是一种油性的黄橙色液体，它会自发结晶，由纯度足够高的anpp组成。anpp的总收率约为50-80%。由于过量苯胺与anpp之间的分离过程没有得到优化，在提纯过程中损失的主要是收率。可能有一些解决方案，将在优化和讨论一章中讨论。 C：anpp合成芬太尼工艺： 10 毫摩尔anpp经搅拌溶解于约8 0ml干燥纯吡啶酮中，然后在室温下逐滴向反应混合物中添加12 毫摩尔氯代丙酰氯。该反应为放热反应，应通过小心调整添加速率来控制温度，并且必须始终保持在70－100°C之间。当加入所有氯代丙酰氯时，反应混合物在室温下搅拌约45小时。用任何合适的方法（TLC/GC）检查转化率，如果不完全，再加入1 毫摩尔氯代丙酰氯。通常情况下，转换应在第一次操作后完成，但如果步骤A中残留了太多苯胺，则需要更多氯代丙酰氯。然后搅拌将反应混合物倒入80ml水中，并逐滴添加浓HCl（35%），直到pH1.5。 此操作可通过另一个步骤完成，如下所示：制备80 ml 2n HCl并简单地将反应混合物倒入此溶液中。这导致吡啶和芬太尼转变成各自的盐酸盐。然后将溶液搅拌约企鹅3224964782分钟。吡啶盐酸盐不溶于二氯甲烷，而非极性芬太尼盐酸盐用3×20毫升二