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淋巴细胞抗原受体第1页/共69页第2页/共69页 抗 体第3页/共69页第4页/共69页第四节 淋巴细胞抗原识别受体的 编码基因及多样性的产生 n(抗原表位) ↑↓n(T/B细胞克隆) ← n(TCR/BCR) ← n(V基因) 机体存在着特异性识别各种抗原的T、B细胞克隆，称T、B细胞库, 即TCR、BCR的多样性 第5页/共69页 一个机体每一个淋巴细胞是不是具有这么巨大数量的V基因库呢？ 没有。研究证明： 不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。第6页/共69页一、BCR、TCR基因结构及其重排（一）胚系基因结构：肽链编码基因： 编码V区的基因， V区基因的下游是： 编码C区的基因重链V区基因由基因片段：V、D、J拼接轻链V区基因由V、J基因片段拼接互补决定区CDR1+CDR2←V基因片段，大部CDR3←D， 其余CDR3←J 。第7页/共69页14号染色体C区的基因在V区基因的下游，1~9个，如H的C基因有9个功能性基因。BCR/Ig的重链V区基因 是由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成，轻链V区基因 是由V、J两个基因片段拼接成的。互补决定区CDR1+CDR2←V基因片段，大部CDR3←D， 其余CDR3←J 。2号染色体22号染色体BACK第8页/共69页C区的基因在V区基因的下游，1~9个，如H的C基因有9个功能性基因。TCR的β、δ链是由三种胚系基因片段：V、D、J 拼接而成，α、γ链基因是由V、J 两个基因片段拼接成的。V、D、J片段各有多个 一个淋巴细胞中只有一个片段参与组成抗原受体V区的编码基因第9页/共69页14号染色体中7号染色体qTCR的β、δ链是由三种胚系基因片段：V、D、J 拼接而成，α、γ链基因是由V、J 两个基因片段拼接成的。7号染色体pBACK第10页/共69页第11页/共69页二、基因重排： 1、重组酶：重组激活酶、末端脱氧核酸转移酶、DNA外切酶、DNA合成酶等。 2、等位排斥和同种型排斥 (1)?等位排斥： 在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。第12页/共69页 (2)?同种型排斥： 表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的κ链基因在第2号染色体上，而λ链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。第13页/共69页第14页/共69页第15页/共69页第16页/共69页3、类别转换(同种型转换) 在抗体应答过程中，B细胞激活后分泌Ig的类别发生转换。 类别转换主要与同一V区基因与不同重链C区基因重排有关。 第17页/共69页表达CH的基因片段有9个，除了Cδ以外，它们之前都有一个DNA序列重复排列的转换区，如要转换某一类别，其上游的C基因片段即被环出。第18页/共69页第19页/共69页4、BCR(膜型Ig)和分泌型Ig 在转录时如只转录到SC(分泌性外显子)，不能表达疏水性氨基酸残基，只能分泌出去。 如继续转录至MC(膜性外显子)，则可表达疏水性的跨膜区和膜内区，插入细胞膜，作为膜受体。第20页/共69页在转录时如只转录到SC(分泌性外显子)，不能表达疏水性氨基酸残基，只能分泌出去。如继续转录至MC(膜性外显子)，则可表达疏水性的跨膜区和膜内区，插入细胞膜，作为膜受体。第21页/共69页 二、多样性产生的机制1、组合造成的多样性第22页/共69页第23页/共69页2、连接造成的多样性 CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性第24页/共69页3、体细胞高频突变造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。第25页/共69页三、淋巴细胞的克隆选择克隆选择学说：Burnet(澳) 1957年 ①免疫细胞随机形成多样性的细胞系(克 隆,Clone),每一克隆细胞表达同一种特异的识别抗原受体，识别相同抗原。 ②胚胎期的免疫细胞系接触抗原后，该细胞系被排除或失去活性，处于抑制状态，成为禁忌克隆