生理药物动力学模型.pptxVIP

生理药物动力学模型;一、生理药物动力学模型的基础 经典模型 PK： 中央室？组织？，外周室？ 参数 V, K 生理意义？ 与生理功能（肝、肾功能）参数关系？;PBPK: 建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型, 它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环连接。 房室建立： (1)生理学、解剖学参数如: 组织大小, 血流灌注速、肾小球滤过率; (2) 生化参数如酶促反应参数（Vamx, Km）; (3)药物的热力学性质如脂溶性, 电离性等 (4)药物与机体的相互作用性质, 如膜通透性、药物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。;研究意义 生理药物动力学模型: (1)预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时变化; (2)定量地描述病理生理参数变化对药物处置性质的影响 (3)将在动物中获得的结果外推至人, 从而预测药物在人体中血药浓度及组织中药物浓度变化。 ;第5页/共38页;二、药物在组织中的命运 1.组织房室 药物在组织中的命运。Q为组织血流灌注速率Ca和Cv分别为动脉和静脉中药物浓度。; 药物扩散屏障取决于药物的性质和组织特性 1） 血流灌注速率模型(perfusion-rate limited)：扩散屏障仅仅限于细胞膜 药物进入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的控制 2） 膜限制模型(membrane limited)：少数组织如脑, 因脑毛细血管内皮的特殊功能, 限制大分子和极性化合物的通透, 对于这些药物来说，膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。;2.药物清除模型及清除率 VTdCT/dt= Q(Cin-Cout)-消除速率 CT组织中药物浓度；VT 组织大小(体积); Cin输入溶液(相当于动脉血)中药物浓度 Cout输出溶液(相当于静脉血)中药物浓度, Q组织的血流速率。;稳态时，dCT/dt=0, 则有： 消除速率=Q(Cin-Cout) 组织中药物清除率(Clearance, Cl) Cl= Q(Cin-Cout) /Cin =QE E 组织药物的摄取率(extraction ratio，E), F=1-E 为组织药物的利用度(availability)。 某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 l/min, 则肝的清除率 Cl=0.75?1240=930 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75%的药物被肝脏摄取。也就是说该药物的肝首过效应为75%, 绝对生物利用度仅为25%。 ;肝??清除模型 模型（model) 1) 充分搅拌模型(well-stirred model), 即假定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬间达到动态平衡. 2)平行管模型或称窦管灌注模型(parallel tube model), 即假定药物沿窦管壁消除, 窦管和肝细胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。 ;肝清除 多个药酶参与反应： 内在清除率(intrinsic clearance, Clint) ; 讨论： 1）低摄取药物(low extraction) ： fuClintQ, 药物的消除率受药酶活性和血浆蛋白结合率控制. ;2）高摄取的药物 (high extraction): fuClintQ, 药物的清除率受血流灌注速率控制, 最大清除率等于肝血流灌注速率 。若口服给药, 因有强大的首过效应, 生物利用度非常低。 ;第14页/共38页;3） 肝脏药物首过效应（first pass effect） 口服给药首在进入血液循环之前，先通过肝门静脉，进入肝脏。药物的最大生物利用度F。 F=1-E 肝脏中药物清除率ClH=1.13 l/min。假定肝脏血流速率Q为1.35 l/min, 肝药物摄取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837, 药物的最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163 ;二） 胆汁清除 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。 高胆汁清除的药物特点：（1）该药物是主动分泌的。（2）药物有较大的极性；（3）较大的分子量。 主动分泌过程。 肝肠循环。 药物在胆汁的排泄存在种属差异。一般来说，药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强， 而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱。 ;三) 肾清除模型 肾小球滤过, 肾小管分泌和重吸收也是影响肾脏药物排泄的因素。 肾小球滤（glomerular filtration rate, GFR）过取决于血浆中药物游离分数和血流灌注速率 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关,受尿液的pH影响 肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。;药物的肾清除率（Clr） Clr=fuGFR+Cls-ClRa Cls 分泌清除