心血管疾病与内质网应激.pptxVIP

第1页/共23页心血管疾病与内质网应激第2页/共23页心血管疾病内 质 网 应 激Endoplasmic Reticulum Stress第3页/共23页内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)机体应激----适应 性反应应激相关性疾病: 包括多数心脑血管疾病, 退行性疾病和糖尿病等细胞应激 细胞--生命的最基本单位细胞器反应--核应激,线粒体应激,内质网应激 学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠-脑肽，即肠-脑对话ERS—细胞应激的始动（/共同）环节ER内环境的稳定是实现ER功能的保证，ERS反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段第4页/共23页内质网功能蛋白合成与修饰固醇代谢 细胞内Ca2＋调节 调节自由基生成 启动凋亡 始动线粒体应激（ER-Mito signaling) 始动核应激 (ER-Nuclear signaling) 合成与组装应激蛋白分子第5页/共23页Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart ------double edged sword Christopher C. Glembotski. Circ. Res. 2007;101:975-984第6页/共23页ERS激活的信号通路（一）Unfolded protein response, UPR　　错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递 。（二）ER-overload response，EOR 蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-κB，与ERS时Ca2＋贮释放以及活性氧产生有关。第7页/共23页The unfolded protein response pathway in mammalian cellsZhao LH, et al .Current Opinion in Cell Biology 2006;18:444–452第8页/共23页Protein trafficking from the ERMALHOTRA JD, et al. ANTIOXIDANTS REDOX SIGNALING.2007; 9(12):2277-2293第9页/共23页（三）固醇调节级联反应　 ER膜含有sterol regulatory element binding protein（SREBP）和SREBP　cleavage-activating protein （SCAP）。ERS时在ER膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了SREBP，其与SCAP形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。第10页/共23页ER stress signaling pathwayCell Death and Differentiation. 2006;13:363–373第11页/共23页Mammalian response pathways for ER stressHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:630–658第12页/共23页　ERS的效应（一）诱导应激蛋白表达　内质网分子伴侣，如glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein （GRP78、GRP94 ）、ERp29、ERp72、calreticulin、calnexin和ORP150（oxygen-regulated protein ） 、HSP　与蛋白加工和Ca2+相关的酶，如protein disulfide isomerase (PDI）、SERCA　其它: HO-1、stress-associated ER protein 1 (SERP1）、Herp 、胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译　　是UPR的另一主要效应，其途径一是eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) 被双链RNA激活的蛋白激酶(PKR) 或PKR样ER激酶(PERK ）磷酸化而激活；二是Ire1β酶切28S核糖体RNA　意义：减轻ER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤 第13页/共23页（三）NF-κB激活的效应 NF-κB是EOR的核心靶因子，也是免疫-炎症反应的核心转录因子（四）影响脂类代谢　 固醇调节级联反应所激活的转录因子SREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相