降钙素介绍的学习教案.pptxVIP

降钙素介绍的学习教案第1页/共19页 主要内容：降钙素简介降钙素的结构与生物活性降钙素在体内的作用降钙素的适用症降钙素的药理机制降钙素的获取方法降钙素的现状及发展参考文献第2页/共19页 降钙素的简介降钙素(calcitonin,CT)是32个氨基酸组成的多肽，它是由脊推动物的后鳃体和哺乳动物的甲状腺C细胞分泌的激素，在骨和肾都有相应的受体，具有调节钙、磷代谢作用，有多种临床应用。不同来源的降钙素氨基酸序列不同，一般有2～19个氨基酸残基的差别，并且有8个氨基酸残基是不变的(位置1、4、5、6、7、9、28和32)，但对人没有种属特异性，都有活性。第3页/共19页 降钙素的结构与生物活性在降钙素分子中氨基酸残基与生物活性有直接关系：N端1,7位上两个半胱氨酸之间的二硫键和C端的脯氨酰胺,以及两端在空间上并列的构象是其体内生物活性所必须的。中间的氨基酸残基(10～27)控制着生物活力的大小和作用时间的长短。降钙素的结构修饰表明:去C端的脯氨酸胺、切去一段C端、打开或切掉二硫键或者氧化人降钙素第8位的甲硫氨酸都将使活力降低或丧失。氧化猪、牛、羊降钙素第25位的甲硫氨酸和用碳碳键代替鳗降钙素的二硫键生物活力将不发生改变。用较小侧链氨基酸替代修饰鲤降钙素(8位Val Gly,16位Leu Ala)将产生更高生物活力的类似物。第4页/共19页 降钙素的结构优化上世纪八十年代的科研发现：1985年以前的文献,主要报道的是设计能提高8→22间形成α-helix能力的新型降钙素,以期通过提高α-helix形成的能力来创造出更高活性的分子。缺陷：CT在体内发挥生物学作用还必需与受体结合,这就存在一个相互诱导契合的过程。因此,分子形成α-helix能力太强,必然会使分子刚性增加,影响与受体结合,导致活性下降。现阶段的科研发现：降钙素的活性的提高取决于多个方面，不应该强调某一点，导致整体的活性下降。主要包括以下几个方面，(1)构象的柔顺性(2)形成α-螺旋的能力(3)远程作用(4)肽链的亲水性/疏水性第5页/共19页 降钙素的结构优化从疏水性亲水性方面入手发现：PEG可与蛋白质相容，用其对多肽类药物进行化学修饰已经成为医学和生物工程领域的热门课题，现已得到了广泛的研究和应用。因此有许多研究者尝试用PEG修饰降钙素，以期获得一种高效、低毒的降钙素药物。实验进展：Youn等将分子量为2000的PEG分别与降钙素多肽上1位的半胱氨酸、11位的赖氨酸、18位的赖氨酸相偶联，发现PEG偶联在18位的赖氨酸上时，降钙素的生物活性最高。PEG：即为聚乙二醇，通过不同的制备工艺可生产不同相对分子质量的聚合物。第6页/共19页 人类与鲑鱼降钙素的比较氨基酸序列的比较：sCT:Cys?Ser?Asn?Leu?Ser?Thr?Cys?Val?Leu?Gly?Lys?Leu?Ser?Gln?Glu?Leu?His?Lys?Leu?Gln?Thr?Tyr?Pro?Arg?Thr?Asn?Thr?Gly?Ser?Gly?Thr?Pro-NH2hCT:Cys?Gly?Asn?Leu?Ser?Thr?Cys?Met?Leu?Gly?Thr?Tyr?Thr?Gln?Asp?Phe?Asn?Lys?Phe?His?Thr?Phe?Pro?Gln?Thr?Ala?Ile?Gly?Val?Gly?Ala?Pro-NH2结构域的比较:(1)N-端1→7由二硫键形成的环状结构(2)8→22的两性α-螺旋结构(3)23→32的C-末端无规则亲水结构根据实验测得：sCT的活性远远大于hCT第7页/共19页 降钙素在体内的作用甲状旁腺细胞PTH促进骨骼释放肠道吸收肾脏重吸收血钙升高甲状腺C细胞降钙素抑制骨骼释放肠道吸收肾脏重吸收血钙降低注：这里吸收和释放的为钙离子所以降钙素在人体的主要功能是调节血钙和血磷浓度，和甲状腺素共同维持机体的血钙血磷平衡。第8页/共19页 降钙素的适用症①畸形性骨炎：本品用于治疗中度至重度症状明显的畸形性骨炎。Paget病具有骨痛和骨畸形、心衰及耳聋等症状的病人应考虑用本品治疗。②高血钙症：多种原因可引起高钙血症，如维生素D中毒、肿瘤、甲状腺和甲状旁腺功能亢进等。③绝经期骨质疏松④老年人骨质疏松第9页/共19页 降钙素的药理机制镇痛作用机制：与其他抑制骨吸收的药物不同的是，降钙素可以减轻骨痛。此作用最早于1974年被报道于治疗佩吉特氏病，1年后通过动物模型证明降钙素确实具有镇痛作用。此后的临床研究发现，降钙素对多种疼痛有效，包括反射性交感神经营养不良综合征、黏连性关节囊炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、脊椎压缩骨折、幻肢痛等。降钙素的镇痛作用机制主要是临床发现，具体机制不明，处于猜想和假设阶段。主流的机制猜想：?降钙素能抑制前列腺素E2的合成，而前列腺素有痛