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第1页/共219页慢性乙性肝炎第2页/共219页疾病知识贺普丁贺维力第3页/共219页疾 病 知 识第4页/共219页肝脏的功能生成和输送胆汁 代谢功能（糖类、脂肪、蛋白质、维生素、激素）解毒功能凝血作用储血库作用潘晨，新编病毒性肝炎，1998第5页/共219页病 毒第6页/共219页什么是病毒？病毒一般由蛋白质(衣壳)和核酸（遗传物质DNA或RNA ）组成。病毒不能独立复制，必须依赖宿主细胞才能复制某些病毒具有由脂质、蛋白及糖蛋白构成的外膜或包膜第7页/共219页乙肝病毒 乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，完整的HBV病毒颗粒为圆形，直径42nm，双层结构，包括以下两部分：外层蛋白核心成分：核心蛋白（HBcAg)病毒DNA(HBV DNA)－遗传物质DNA聚合酶（DNAP)第8页/共219页乙肝病毒（HBV）的形态类型完整的病毒颗粒，也称为Dane颗粒球形颗粒管形颗粒*球形和管形的颗粒分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒第9页/共219页乙肝病毒结构乙肝表面抗原(HBsAg)，为存在于三种病毒颗粒表面的糖蛋白,作为病毒的附属蛋白乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane颗粒中的已磷酸化的衣壳蛋白乙肝e抗原(HBeAg)，为被感染的宿主细胞产生和分泌的一种蛋白质第10页/共219页乙肝病毒基因组（HBV DNA） 乙型肝炎病毒（HBV）基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA负链包括4个基因区，分别称为S,C,P,X区，编码不同蛋白S基因，编码病毒外壳蛋白，如表面抗原前C/C基因，编码核心蛋白，包括e 抗原P基因，编码病毒多聚酶(逆转录酶)X基因，编码一种X蛋白第11页/共219页乙肝病毒的复制有感染性的HBV毒粒有感染性的HBV毒粒胞浆膜肝细胞HBsAg的囊膜抗原成分逆转录部分双链的DNA内质网(-)-DNA有包膜的前基因组A(n)mRNA转录cccDNA细胞浆细胞核翻译第12页/共219页乙肝病毒复制的独特性表现在细胞核内存在稳定的cccDNA池，该池的存在成为乙肝慢性感染持久不愈的根源。姚光弼，临床肝脏病学，2004第13页/共219页乙肝病毒(HBV)的基因分型 野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。HBV基因型可分为8型（A,B,C,D,E,F,G,H）中国人主要为B型和C型不同基因型对疾病发展、治疗的影响自发性HBe血清转换肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性对干扰素的治疗应答慢性乙肝治疗指南，2005第14页/共219页乙肝病毒的突变乙肝病毒的自发突变：乙肝病毒(HBV)有非常高的复制率。HBV复制由前基因组RNA逆转录为负链DNA的过程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校对活性，故复制过程中发生核苷酸错配后难以修正，造成自发性突变。选择作用：随机变异的HBV病毒株在宿主免疫或药物的干预下，一部分病毒株逃避免疫或药物清除作用取代原有野毒株而成为优势病毒株的作用称为选择作用。1.骆抗先，乙型肝炎基础和临床.第2版.北京：人民卫生出版社第15页/共219页是什么使得变异株成为优势株?适者生存: 抗病毒治疗过程中,在药物选择的压力下,总是那些对其生存复制有利的株群成为优势株.SRSRSRSSRRRSSSR抗病毒治疗第16页/共219页变异可存在于乙肝病毒多个基因编码区前C区变异：病毒仍继续复制，不能产生e抗原，但仍有抗HBe产生S区变异：病毒产生的S抗原很难用常规试剂检测到P基因区变异：由于药物的诱导，抑制了原来的病毒野生株，由原来被抑制的少数变异株被选择成优势株，如YMDD变异…姚光弼，临床肝脏病学，2004第17页/共219页药物抑制Y核苷酸负链单链DNAM高亲和力DD药物抑制减弱HBV 多聚酶 (野生型)Y核苷酸负链单链DNAV亲和力降低DHBV 多聚酶 (变异株)D什么是耐药变异？ 由于编码病毒逆转录酶的基因发生变异，导致结合位点改变从而降低了药物与核苷类似物的亲和力，使得药物对病毒复制的抑制作用下降。第18页/共219页耐药变异的定义基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化表型耐药(Phenotypic Resistance):体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关临床反跳交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）第19页/共219页肝炎分类及其危害性第20页/共219页病毒性肝炎 病毒性肝炎是指由几种不同的病毒感染所引起