无菌工艺和验证.pptxVIP

无菌工艺和验证第1页/共67页第2页/共67页无菌原料药工艺、验证和申报 GMP、质量关注重点（基于中国新版GMP和欧盟要求）第3页/共67页新版中国GMP的修订动态SFDA 2009年10月发布新版GMP草稿并开始征求业界意见，据悉可能在明年初正式发布，给企业一到两年的整改时间。起草专家小组确定参照欧盟版本进行修订，已完成GMP通则和无菌药品、中药制剂、原料药、血液制品、生物制品附录的修订大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新。第4页/共67页欧盟灭菌方法选择的对策欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法第5页/共67页溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟否是产品是否可以湿热灭菌F0≥8 分钟，达到SAL ≤10-6采用高压灭菌锅121℃15分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌F0≥8 分钟是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合第6页/共67页产品是否可以在160℃干热灭菌120分钟否是产品是否可以在另外一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL ≤10-6采用160℃干热灭菌120分钟是否产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量≥ 25KGY采用另一种替代时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL ≤10-6是否产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）采用最小辐射吸收最小剂量≥ 25KGY进行辐射灭菌是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用经过验证的辐射剂量灭菌是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树决策树越往下，风险越大，需要提供的必要证据越多！第7页/共67页除菌过滤系统的选择和验证除菌过滤系统的选择应考虑工艺特性所要求的流量、所要求的压差可使用的灭菌方法过滤介质的寿命（灭菌次数、使用时间）过滤器结构：筒式，平板式无菌过滤是截留微生物，因此具有一定的风险除菌能力和挑战（Bacteria Challenge Testing）制造过程中的不均一性药液对过滤介质的化学相容性（Chemical Compatibility）析出物（Extractable levels）颗粒脱落（Particle Shedding）吸附（例如：药液灌装因为吸附活性成分导致初始含量偏低）无菌原料药过滤除菌后的结晶干燥包装工序不会受到影响，但验证方案中要说明为什么不考虑吸附验证的理由。第8页/共67页除菌过滤器验证项目 生物性能微生物截留客户定制流速产量操作温度压力系统尺寸大小 化学性能相容性析出物 物理性能完整性产品／水起泡点扩散流吸附颗粒脱落验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行第9页/共67页化学相容性测试方法证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性测试包括：可氧化物质（用水为溶剂时可以分析TOC）析出物分析：如溶剂中的不挥发物（NVR-Non Volatile Residue）、水溶液pH、电导率、溶剂浓缩100倍后色谱分析、可选的GC-Mass/GPC/FT-IR/HPCE/SFC分析吸附分析（不涉及无菌原料药）颗粒脱落分析（不溶性微粒药典分析）完整性试验（使用前后起泡点变化）流量变化外观物理变化使用前后生物截留能力变化（ Media fill时将过滤器最长使用时间、最多灭菌次数作为最差条件考虑）第10页/共67页赛多利斯相容性测试实例第11页/共67页赛多利斯析出物质分析指导第12页/共67页除菌过滤器完整性测试方法将微生物挑战试验的结果与完整性测试相结合首先证实除菌过滤器对微生物的截留能力提供制造商和用户一个非破坏性的方法来取代破坏性的微生物挑战测试破坏性方法: 滤芯生产厂家采用细菌挑战性试验 (根据 HIMA) 非破坏性方法:滤芯用户使用：在过滤前 和过滤后检测除菌滤芯泡点法扩散流法水侵入法(WIT)过滤器供应商在提供除菌滤芯时，应提供该滤芯的完整性测试压力、最大扩散流值、最大压力衰减值或最小起泡点值。这些物理值是与纯水和材质(膜)之间的表面张力、黏度、界面夹角等有关，并通过非破坏性完整性测试与细菌挑战性测试的关联实验，得出的安全数据，并出具相关的认证报告及实验数据。第13页/共67页无菌水缺陷假单胞菌 107 CFU / cm2有效过滤面积泵无菌检验用过滤器混合破坏性方法： 细菌挑战性试验模拟实际工艺的压力流量等参数步骤确认过滤器的完整性用含一定数量细菌的培养基过滤滤过液进行培养（取样后膜过滤＋培养基），37度14天过滤后进行完整性测试连续验证3次，都应无菌生长美国HIMA(健康工业生