糖尿病治疗药物的新进展详解演示文稿.pptVIP

肠促胰岛激素效应 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, IR-胰岛素（mU/l） 80 60 40 20 –10 –5 60 120 180 0 * * * * * * 时间（分） 肠促胰岛激素作用 胰岛素效应 血浆葡萄糖（mmol/l） –10 –5 60 120 180 10 时间（分） 5 0 15 血浆葡萄糖 口服糖负荷（50 g/400 ml） 静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注 90 0 180 270 血浆葡萄糖（mg/dl） * *p ≤ 0.05。8例健康志愿者 当前第28页\共有39页\编于星期四\20点 肠促胰岛激素: GLP-1和GIP 由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强?细胞增殖和存活 由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强?细胞增殖和存活 GLP-1 GIP GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246. 当前第29页\共有39页\编于星期四\20点 GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及 餐后葡萄糖水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) ? 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X DPP-4 inhibitor 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP) ? 葡萄糖依赖性的 ? 葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的 GIP GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells ? 外周组织对 葡萄的摄取 当前第30页\共有39页\编于星期四\20点 GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用 葡萄糖 胰高糖素 当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱 当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱 *P0.05 2型糖尿病患者（N=10） mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * * 注射 时间 pmol/L 20 15 10 5 0 60 120 180 240 * * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰剂 GLP-1 胰岛素 2.5 0 0 0 0 0 Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744 –30 当前第31页\共有39页\编于星期四\20点 Ca2+ 胰岛素分泌颗粒 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ 葡萄糖 GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 电压依赖性 Ca2+ 通道 KIR Vm 胰腺 ?细胞 IP3 cAMP 葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM GLP-1 当前第32页\共有39页\编于星期四\20点 Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180 60 120 0 健康对照 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180 60 120 0 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效