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投新药开发的基本途径与方法第1页/共68页 新药开发的基本途径与方法The Approach and Methods in Drug Research一、新药研究概况二、先导化合物的发现三、先导化合物的优化方法第2页/共68页 一、新药研究概况1.新药的定义新的化学实体New Chemical Entity，NCE 一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造第3页/共68页 2.新药研究的现状现使用的有近4000个化学药物每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓随着药物数量的增加对治疗要求的提高 第4页/共68页 3.新药的研究方法先导化合物的发现（Lead Generation）为寻求新的先导化合物（Lead Compound） 类型衍化 先导化合物优化（Lead Optimization） 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物系列设计 第5页/共68页 二、先导化合物的发现1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 第6页/共68页 1、从天然资源得到先导植物;微生物;动物第7页/共68页 All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175).Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 473第8页/共68页 1.1 植物成份作先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用第9页/共68页 1.11 结构优化 蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 第10页/共68页 1.2 微生物资源环孢菌素A是由真菌产生的一种脂溶性环状多肽，在上世纪七十年代由瑞士科学家分离鉴定后被开发成免疫抑制剂(抑制T淋巴细胞功能)，广泛应用于控制异体器官移植手术后的排斥反应。第11页/共68页 2、以现有的药物作为先导物用药物的副作用开发新药通过药物代谢研究得到先导物以现有突破性药物作先导第12页/共68页 2.1 用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用第13页/共68页 2.1 用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药第14页/共68页 从磺胺的副作用得到新药第15页/共68页 2.2 药物代谢研究得到先导物 体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物第16页/共68页 2.2 药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物第17页/共68页 2.2 活性代谢物作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 第18页/共68页 2.3 以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物第19页/共68页 “Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义第20页/共68页 “Me-too” 研究要点找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物第21页/共68页 3 用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别 第22页/共68页 合理药物设计 （Rational Drug Design）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂----西咪替丁第23页/共68页 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选DrugCandidateDrug