欧洲甲状腺学会非自身免疫性甲状腺功能亢进诊治指南解读.pptxVIP

欧洲甲状腺学会非自身免疫性甲状腺功能亢进诊治指南解读第1页/共24页 家族性非自身免疫性常染色体显性遗传性甲状腺功能亢进（familial non-autoimmune autosomal dominanthyperthyroidism，FNAH）和持续性、散发性、先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进（persistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism， PSNAH）是少见的由促甲状腺素受体（TSHR）胚系突变导致的甲状腺功能亢进（甲亢），迄今尚无针对该类疾病的诊治指南。第2页/共24页 此类少见的甲亢确诊后需要积极治疗以防止复发和并发症的发生，更需要遗传学咨询和在起病前诊断，以期达到优生优育的目的。为此，2012年欧洲甲状腺学会执行委员会组建专家组，对由TSHR胚系突变导致的PSNAH拟定了相关指南，该指南内容涵盖了遗传病因学和病理生理学背景，对临床表现作出梳理，并提出诊断和治疗原则建议，为临床医师了解此类少见病提供理论和实践依据。第3页/共24页 一、FNAH和PSNAH的临床特征1.FNAH是由TSHR基因组成型活性突变导致（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）。指南罗列了本病的六大重要临床表现：（1）具有常染色体显性遗传的非自身免疫性甲亢家族史；（2）缺乏自身免疫的临床表现，如突眼、胫前黏液水肿等，或其他自身免疫的实验室指标，如甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性、超声低回声表现、病理见淋巴细胞浸润等。少数病例报道见TPOAb及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性，与正常人群中甲状腺自身抗体阳性发生率相一致；第4页/共24页 一、FNAH和PSNAH的临床特征（3）儿童患者可表现为甲状腺弥漫性肿大，随着病程延长可出现多发性结节，极少数病例可以没有甲状腺肿；（4）出现甲亢表现的年龄差距甚大，跨度从新生儿到60岁均有，家族中发病年龄差异也很大，间隔19～56岁不等；（5）甲亢的表现程度可为中度、亚临床甲亢，或者严重甲亢；（6）停药、非清甲性同位素治疗或部分甲状腺切除术后短期内复发。第5页/共24页 一、FNAH和PSNAH的临床特征2.PSNAH可分为在新生儿阶段就起病（先天性散发性非自身免疫性甲亢），或者在之后被诊断为TSHR胚系突变引起的散发性甲亢，其基本特征如下：（1）起病较FNAH早（从出生至11个月）且病情更严重；（2）除外1例，其余病例均出现甲状腺肿。起初甲状腺为弥漫性肿大，随着病程进展表现出多结节性甲状腺肿；（3）TSHR抗体（TRAb）或TPOAb阴性，细胞学检查无淋巴细胞浸润，超声检查无低回声区；第6页/共24页 一、FNAH和PSNAH的临床特征（4）孤立性甲亢（例如与促性腺激素依赖性性早熟无关的甲亢，或者有McCune-Albright综合征的典型咖啡色皮损和骨纤维化改变）；（5）没有家族史或为非自身免疫性甲亢；（6）胎儿甲亢随着病程进展出现多种并发症，如颅缝早闭或低出生体重（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）；（7）停药或甲状腺次全切除术后短期内甲亢复发，为了使大多数病例得到彻底缓解，手术后需追加甲状腺同位素治疗；（8）没有炎性的突眼表现，但非炎性的眼征如眼球突出，并不能除外PSNAH的诊断。第7页/共24页 二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征迄今报道共有27个FNAH家庭，15例PSNAH患者。在患病家庭中，女性成员更易发病（女性83例，男性69例）。在散发性甲亢（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）中无性别差异。新生儿甲亢少见，新生儿一过性甲亢几乎都见于甲亢孕妇所生。本指南阐述了FNAH和PSNAH基本的病因学和病理生理学特性，业已证实，此类疾病都由TSHR组成型活性胚系突变导致，该基因由常染色体14q31处60kb的10个外显子编码（OMIM603372）。第8页/共24页 二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征非自身免疫性常染色体显性遗传性甲亢家族的表型于1982年首次由Thomas等描述，在南希一家48人中，有16名表现为非Graves病性甲状腺毒症。12年后，胚系突变V509A在此家庭被检出，该突变可导致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高。当促甲状腺素（TSH）与此突变受体结合后，通过cAMP和肌醇磷脂通路发挥作用，主要信号通路包括通过G蛋白耦联激活腺苷环化酶，刺激细胞内cAMP生成。cAMP通路可导致甲状腺激素合成和甲状腺细胞生长，从而引起甲状腺功能和细胞增殖改变。第9页/共24页 二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征FNAH相关TSHR基因突变亦可导致cAMP基线水平较野生型TSHR升高，在患病家族中升高1.5～5倍，散发病例中升高7倍