谈诺和平地特胰岛素的临床优势.pptxVIP

第1页/共71页谈诺和平地特胰岛素的临床优势第2页/共71页 内容 长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平?平稳控制血糖 诺和平?改善安全性 诺和平?独特体重优势第3页/共71页为什么要研发胰岛素类似物？皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要第4页/共71页传统中效人胰岛素制剂的不足~有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖~作用时间不足够长~皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定~体重增加明显第5页/共71页NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此’Somogyi, Am J Med 1959第6页/共71页201001234567891011胰岛素作用变异 _ 低血糖风险增加血糖波动:患者的经历。11天的血糖情况 (1天2次NPH 胰岛素)每天测量8次血糖血糖 (mmol/l)*BG 2.5 mmol/l** *天Lauritzen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5第7页/共71页设计类似物的目标有效性安全性保持或改善动力学第8页/共71页长效胰岛素的研发方向改变等电点: 在pH 7.4时沉淀NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)甘精胰岛素 (A21Gly, B31B32diArg) 加强六聚体结合钴(III)-六聚体酰化疏水亚单位地特胰岛素 (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30))第9页/共71页研发胰岛素类似物需关注分子安全性胰岛素IGF-I受体胰岛素受体促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）代谢效应（例如：葡萄糖摄取）第10页/共71页从胰岛素受体的缓慢分离增强了促有丝分裂能力X10? Ratio mitogenic:metabolic activity * Dissociation rate constant (Kd)人胰岛素? Less mitogenic More mitogenic? ?促有丝分裂 —— 代谢能力? 分离减慢 分离更快* ? 分离速率Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 271–9第11页/共71页体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力 0.8人胰岛素Human insulinlog(相对细胞增殖能力）Log (relative cell proliferation potency)0.0–0.2–0.4–0.6 –0.4–0.20.00.8log（相对IGF-1R亲和力）Log (relative IGF-1R affinity)Kohn et al. Lilly Research Laboratories, Peptides 2007;28:935–48,第12页/共71页分子安全性是由什么决定的？胰岛素与IGF-I 受体结合的强度在胰岛素受体上作用的持续时间IGF-I受体胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）第13页/共71页小结原有基础胰岛素面临的问题 “不平”_ 变异性大，低血糖风险增加 “不安”_ 分子安全性隐忧理想的长效胰岛素类似物设计药代动力学曲线相对平缓无峰，变异性低作用时间延长，保证一天一次注射保证与人胰岛素具有同样的分子安全性第14页/共71页 内容 长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平?平稳控制血糖 诺和平?改善安全性 诺和平?独特体重优势第15页/共71页des-threonine B30 myristilated = detemirGlyPheArg十四烷酸PheTyrGluB28ThrGlyB29ProProCysLysLysB30ValThrAsnCysTyrLeuA1AsnTyrglyGluLeuIleLeuAlaValGlnGluGluTyrGlnValLeuCysSerLeuCysCysIleSerThrHisSerGlyCysLeuB1PheValAsnGlnHis诺和平?的化学结构Karsholm Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.第16页/共71页稀释–3–5–810M10M10M6聚体2聚体单体诺和平?的作用机制中性澄清液PH=7.4皮下组织 6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合Capillary membrane诺和平在血液中Capillary blood血浆白蛋白结合第17页/共71页2.5时间 (h)2.00.8 U/kg2.5 1.5 NPH胰岛素 (0.3 IU/kg; 2型糖尿病)2.0 1.01.5 1.0 0.50.5 0002468101214161