白介素12的抗肿瘤机.pptxVIP

白介素12的抗肿瘤机第1页/共139页第2页/共139页内容提要白介素12的抗肿瘤效果白介素12的抗肿瘤机理白介素12可能的临床应用白介素12的历史白介素12在国外的现状白介素12申报国内肿瘤治疗的可行性第3页/共139页白介素12的抗肿瘤效果第4页/共139页Interleukin 12 (IL-12) 白介素12由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺激时分泌属于“危险信号”之一：和外源侵入相关修饰T细胞或者NK细胞，决定后天免疫走向先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子刺激靶细胞g-干扰素分泌（Th1型免疫应答）至今发现的最有效的抗肿瘤单因子作用与范围与内毒素十分相似单独用药可以治愈小肿瘤（1cm)第5页/共139页如何做肿瘤治疗效果试验0-30 天 肿瘤细胞治疗 能发表的疗效1) 抑制性作用 (90%)2) 肿瘤体积减小（少见)3) 治愈 （罕见)第6页/共139页白介素１２单独使用的最佳治疗效果实例白介素１２单独治疗一般只对某些初期建立的小肿瘤（１０毫米直径）有效除了手术切除，常规以及以前开发的免疫治疗对于长期建立（3周）的大肿瘤负担（15毫米直径，５%体重）一般无法治愈白介素１２配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗效第7页/共139页白介素12 结合化疗治疗32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前第8页/共139页环磷酰胺加白介素12（Cy+IL-12)治疗一周第9页/共139页环磷酰胺加白介素12治疗2周第10页/共139页环磷酰胺加白介素12治疗3周第11页/共139页环磷酰胺加白介素12治疗4周第12页/共139页环磷酰胺加白介素12治疗5周第13页/共139页环磷酰胺加白介素12治疗6周第14页/共139页通过白介素12提高化疗的抗肿瘤效果no RxCy aloneIL-12 aloneCy+IL-12第15页/共139页18天腹腔实体MCA207肿瘤 第16页/共139页14天静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型第17页/共139页Cy+IL-12在腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果接瘤途径治疗（起始天数）治愈率（存活天）i.p.腹腔对照0/5 (20-27)i.p.腹腔Cy+IL-12 (18)5/5 (90)对照i.v.肺扩散0/5 (21-31)i.v.肺扩散Cy+IL-12 (14)8/8 (90)第18页/共139页IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果Cy+IL-12100%CyIL-12对照存活率50%0%200103040天数接种治疗第19页/共139页白介素12的抗肿瘤机理研究第20页/共139页Cy+IL-12的抗肿瘤作用是Th1型T免疫应答宿主治愈率10/10正常裸鼠（T和B细胞缺失）0/5T细胞受体敲除鼠（T细胞缺失）0/20咖玛干扰素敲除鼠（Th 1型缺失）0/20白介素-4敲除鼠（Th 2型缺失）10/10第21页/共139页与肿瘤排斥所对应的强免疫反应治疗之后治疗之前CD4CD8第22页/共139页白介素12启动的抗肿瘤免疫细胞分布T细胞巨嗜细胞例子1例子2第23页/共139页巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据巨嗜细胞染色HE组织学染色TUNEL自杀细胞染色T 细胞染色第24页/共139页白介素12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制溴嘧啶标记肿瘤增生对照治疗第25页/共139页环磷酰胺加白介素是否对所有肿瘤有效？有效肿瘤模型: C57B/6: MC203, MCA205, MCA207, FBL-3 BALB/c: CT26, CSA1M, OV-HM A/J: Sa1无效肿瘤模型: C57BL/6: MCA101,B16, LLC, Pan02, EL-4 C57BL/6: autochthonous primary tumors BALB/c: 4T1, S180第26页/共139页为什么白介素12在有的肿瘤治疗模型里如此有效，但在其他肿瘤治疗模型几乎无效？第27页/共139页对白介素12有无应答的肿瘤模型对比第28页/共139页免疫型肿瘤与共存(预存)免疫的概念第29页/共139页免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动诱发宿主免疫识别的肿瘤识别的结果＝肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存第30页/共139页什么是共存（预存）免疫？肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡宿主免疫系统对肿瘤抗原有特异性识别肿瘤通过提供抗原维持这个免疫应答这个免疫应答对肿瘤有遏制作用应答的性质属于Th1型细胞应答第31页/共139页预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL-12疗效第32页/共139页免疫细胞转导试验步骤正常供体小鼠T细胞缺失受体小鼠肿瘤疫苗肿瘤接种14 day 输入T细胞肿瘤接种2 dayIL-12/Cy+IL-12 治疗T cell排斥接种治疗效果?第33页/共139页预存免疫在白介素12治