生物电子等排.pptVIP

非经典的生物电子等排体 邻苯二酚 第二十九页，共七十三页，2022年，8月28日 非经典的生物电子等排体 卤素：F，Cl，Br，I 醚 氢 H和F 第三十页，共七十三页，2022年，8月28日 非经典的生物电子等排体 硫脲 西咪替丁 雷尼替丁 第三十一页，共七十三页，2022年，8月28日 非经典的生物电子等排体 吡啶 空间近似基团 第三十二页，共七十三页，2022年，8月28日 第二节 生物电子等排原理在药物设计中的应用 第三十三页，共七十三页，2022年，8月28日 一、经典的生物电子等排原理 一价原子或基团的取代 二价原子或基团的取代 三价原子或基团的取代 四价原子或基团的取代 环系的取代 第三十四页，共七十三页，2022年，8月28日 1、一价原子或基团的取代 例：磺酰脲类口服降糖药 氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用 第三十五页，共七十三页，2022年，8月28日 例：叶酸类抗代谢药物 第三十六页，共七十三页，2022年，8月28日 例：嘌呤类抗代谢药物 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 第三十七页，共七十三页，2022年，8月28日 一价原子或基团的取代 例：他莫昔芬苯环对位的氢原子用CH3 ， OH 和Cl取代 第三十八页，共七十三页，2022年，8月28日 2、二价电子等排体 代表是-O-、 -S-、 -NH-、 -CH2-， 键角相似性导致立体相似性，但疏水性相差较大 基团 -O- -S- -NH- -CH2- 键角° 108±3 112±2 111±3 111.5±3 第三十九页，共七十三页，2022年，8月28日 二价生物电子等排体 例：－COO和－CON－具有相似的生理活性 普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用 普鲁卡因 普鲁卡因酰胺 第四十页，共七十三页，2022年，8月28日 －COO和－CON－ 普鲁卡因酰胺的局麻作用较弱 偶极作用是活性所必须的 第四十一页，共七十三页，2022年，8月28日 二价生物电子等排体 例：降血压药物可乐定 可乐定 利美尼定 吡咯啉类 第四十二页，共七十三页，2022年，8月28日 二价生物电子等排体 例：氯丙嗪：典型的抗精神病药 氯米帕明，安全可靠、起效迅速的抗抑郁药物 氯丙嗪 氯米帕明 第四十三页，共七十三页，2022年，8月28日 二价生物电子等排体 例：抗抑郁药阿米替林与多塞平 阿米替林 多塞平 第四十四页，共七十三页，2022年，8月28日 3、三价电子等排体 最多的是 -N= 与 –CH = 的互换 安替根 美吡拉敏 氯苯那敏 第四十五页，共七十三页，2022年，8月28日 三价电子等排体 氯普噻吨：抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强 阿米替林：镇静作用最强，可使抑郁症患者情绪明显改善 氯丙嗪 氯普噻吨 阿米替林 第四十六页，共七十三页，2022年，8月28日 三价生物电子等排体 吲哚美辛：抗炎作用，但有严重的胃肠道副反应 舒林酸：较强的抗炎活性 吲哚美辛 舒林酸 第四十七页，共七十三页，2022年，8月28日 4、四价等排体的药物设计 Si和 Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香性 第四十八页，共七十三页，2022年，8月28日 5、环等价 例：将杂环引入磺胺基得到一系列具有较理想疗效的抗菌药物 第四十九页，共七十三页，2022年，8月28日 环等价 例：雷尼替丁的生物利用度不高 尼扎替丁其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95% 雷尼替丁 尼扎替丁 第五十页，共七十三页，2022年，8月28日 二、非经典的生物电子等排体 环与非环 可交换的基团 基团反转 第五十一页，共七十三页，2022年，8月28日 1、环与非环 己烯雌酚(Stilbestrol)和雌二醇(Estradiol)，二者有大约相同的生理活性。 第五十二页，共七十三页，2022年，8月28日 第一页，共七十三页，2022年，8月28日 生物电子等排原理 Bioisosterism principles 将生物活性分子中的一个电子等排体以另一个代替，这样设计出的化合物往往与母体化合物具有相似或相反的生物活性 第二页，共七十三页，2022年，8月28日 第一节 基本概念 第三页，共七十三页，2022年，8月28日 电子等排体的概念 1919年 Langmuir 提出 原子总数相同，电子总数相同，