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第1页/共39页工程科技烃化反应第2页/共39页 第一节、烃化反应一、概 述定义: 有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。分类：1）按形成键的形式分类被烃化物+ 烃化剂产物 R-OH (ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚； R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。第3页/共39页2）按烃化剂的种类分类 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 芳磺酸酯 醇 烯烃 醚类 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 第4页/共39页 在药物合成中的应用形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。 1、制备特定活性化合物丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第5页/共39页2、制备官能团转化的中间体 3、作为保护基、阻断基等第6页/共39页二、卤代烃类烃化剂药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。活性次序: 当R相同,活性：RIRBrRClRF 当X相同时:1)分子量小的RX 分子量大的RX； 2)伯卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应,生成大量烯烃,不宜采用。 3)卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX1. 氧原子上的烃化反应⑴醇与卤代烃反应威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。第7页/共39页 主要影响因素 催化剂和溶剂： 强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF 、DMSO 无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。第8页/共39页 醇的结构 该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。Eg:第9页/共39页抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法: 前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应； 后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性↑，在NaOH存在下即可顺利反应。显然后一反应优于前一反应。 第10页/共39页消炎镇痛药苄达明的合成:OH(2)酚与卤代烃的反应 酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。 常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。第11页/共39页中枢兴奋药甲氯酚酯的中间体Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:第12页/共39页特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物。 中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。第13页/共39页多元酚的选择性烃化Eg.分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。第14页/共39页2.氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易进行。⑴氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐) 合成胺类的主要方法之一第15页/共39页 伯胺的制备: ①使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。②加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基。第16页/共39页第17页/共39页环六亚甲基四胺（乌洛托品）③德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。六亚甲基四胺的制备：第18页/共39页抗菌药氯霉素中间体的合成:德莱潘反应优点:操作简便,原料价廉易得.缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较高的反应活性.在RX中,R为:等,即α/β-C上应具有活化的官能团。第19页/共39页 ⑵ 伯胺、仲胺与卤代烃的反应: 与氨的烃化过程基本相同。 胺的活性：立体位阻小的胺 立体位阻大的胺 碱性强的胺 碱性弱的胺第20页/共39页 卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可采用乌尔曼反应:以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水K2CO3中共热,可得二苯胺及其同系物。Eg：消炎镇痛药——氯灭酸的合成。第21页/共39页3.碳原子上的烃化反应.⑴ 芳环碳