实验肿瘤药理学—抗肿瘤药物的药效学评价.pptxVIP

实验肿瘤药理学—抗肿瘤药物的药效学评价第1页/共70页 实验肿瘤药理学—抗肿瘤药物的药效学评价 第2页/共70页 31基本知识1.1实验药理学在新药研究开发中的作用与内容1.2实验动物模型与肿瘤学的基本知识1.2.1实验动物模型1.2.2肿瘤学基本知识1.2.2.1肿瘤细胞的生物学特征1.2.2.2肿瘤细胞生长的特征1.3抗肿瘤药物研究的历史概要1.3.1恶性肿瘤研究的历史1.3.2抗肿瘤药物的研究第3页/共70页 42.样品抗肿瘤活性的确证（一）——体内筛选实验2.1概述2.2动物的选择及肿瘤接种2.2.1动物的选择2.2.2移植瘤的接种2.3移植性动物肿瘤的质量鉴定2.4待筛样品的制备2.5剂量的选择、动物分组及数量2.5.1剂量的选择2.5.2动物分组2.6疗效评价2.7瘤株的选择2.7.1常用瘤株的介绍2.7.2瘤株的选择2.8举例2.9人体肿瘤裸鼠异种移植动物模型第4页/共70页 53. 样品抗肿瘤活性的确证（二）——体外筛选实验3.1原理与基本操作要点3.1.1实验原理3.1.2基本操作要点3.2常用的肿瘤细胞株介绍3.3抗肿瘤药物体外筛选的实验设计3.4常用的评价方法3.4.1细胞拒染法3.4.2生长曲线法3.4.3克隆计数法3.4.4MTT法3.4.5SRB法3.5其它评价方法 第5页/共70页 61基本知识1.1实验药理学在新药研究开发中的作用与内容第6页/共70页 71.1实验药理学在新药研究开发中的作用与内容第7页/共70页 81.1实验药理学在新药研究开发中的作用与内容2005年全世界上市的新药（新的活性物质）一共28个， 20个是新的化学物体，其中8个抗感染药物，其余12个药中，抗肿瘤药和中枢神经系统用药各占4个。抗肿瘤的药品市场是仅次于心血管药物及中枢神经系统用药的第三大药品市场，预计，至2010年，全球抗肿瘤药物的市场的市值将达到600亿美元。第8页/共70页 91.2实验动物模型与肿瘤学的基本知识1.2.1实验动物模型药效学实验研究工作中，建立人类疾病的实验动物模型至关重要，成功动物模型的建立是药效学实验研究的根本。实验动物模型应该具备的条件：①动物的致病因素、发病机理、病理变化、评价指标、病程发展与转归应该与人类疾病一致或相近；②实验操作简便，成功率高，重现性好，便于推广。③所需实验动物能够方便提供，比如能够人工繁育，提供的动物具有相应的国家标准，实验成本适中。肿瘤学实验中小鼠的使用占有绝对的优势，它具有如下的优点：①敏感 模型比较容易复制；②潜伏期短 复制速度快；③其形态特征等与人类肿瘤相似；④裸小鼠的应用使得实验结果更加接近临床实际；⑤易于大量繁殖并有可靠的质量保证。 第9页/共70页 101.2实验动物模型与肿瘤学的基本知识1.2.2肿瘤学基本知识1.2.2.1癌细胞的生物学特征：⑴癌细胞对于控制正常细胞增殖和分化的调节因素不能正常地发生反应，通常表现出持续性增殖和分化不良的倾向。绝大多数恶性肿瘤（癌）细胞则丧失了接触性抑制这一生物学特性。⑵癌细胞表现出与邻近细胞及组织间关系的异常，改变了正常的组织结构形式，表现为浸润性生长和播散转移。⑶癌细胞能够把上述恶性特征遗传给它的下一代（子细胞）。 第10页/共70页 111.2实验动物模型与肿瘤学的基本知识1.2.2.2肿瘤细胞生长的特征⑴肿瘤细胞的生长速度不是恒定不变的，通常为迅速生长和相对稳定状态相互交错出现。大多数情况下其恶性程度逐渐增加。⑵恶性肿瘤组织增长的速度取决于三个因素，即细胞生长周期、增殖比例和细胞的丢失。⑶绝大多数肿瘤细胞的细胞周期时间短于肿瘤体积的倍增时间。一般而言，实体瘤的细胞周期时间比其母体组织为长。第11页/共70页 121.2实验动物模型与肿瘤学的基本知识⑷在肿瘤组织中，肿瘤细胞分为增殖细胞和不增殖细胞。增殖细胞包括增殖能力有限的肿瘤细胞和增殖能力无限的肿瘤干细胞。不增殖细胞包括G0期细胞和G1、G2期阻断细胞。其中肿瘤干细胞和G0期细胞具有重要的生物学意义。⑸肿瘤的间质成分包括纤维母细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等。一般而言，间质成分不断改变以适应肿瘤的生长。⑹肿瘤细胞能够产生肿瘤血管生成因子（TAF），TAF能够诱导新生的毛细血管生成，为快速增长的肿瘤组织提供营养，若阻断肿瘤毛细血管的生成，则肿瘤组织仅停留于直径2~3mm大小而无法增长。第12页/共70页 131.3抗肿瘤药物研究的历史概要1.3.1恶性肿瘤研究的历史1000多年前 肿瘤的临床观察，分类与治疗。1775年 发现阴囊癌与接触煤焦油密切相关。19世纪后半叶发现膀胱癌与苯胺染料接触相关，引起人们对化学致癌的关注。1856年 制定判断肿瘤细胞的标准。1876年 建立肿瘤的研究模型。1900年 成功的培育纯系动物，使得肿瘤学研究