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遗传的结肠直肠癌第1页/共57页 结肠直肠癌——流行病学美国引起癌症死亡的第二主因新增病例130，000/年死亡人数48，000/年第2页/共57页 1999年美国因癌症死亡情况的估计 男性肺癌——31%前列腺癌——13%结肠直肠癌——10% 女性肺癌——25%乳腺癌——16%结肠直肠癌——11%第3页/共57页 CRC对寿命的威胁(LR)（%）男性+女性 LR Dx LR 死亡率 所有种族 5.88 2.57白种人 5.99 2.63黑种人 4.42 2.14 SEER，1992-4第4页/共57页 结肠直肠癌的病因学概念第5页/共57页 结肠直肠癌第6页/共57页 正常结肠细胞过度增殖的上皮细胞腺瘤腺癌抗原呈递细胞hMSH2hMLH1异常(遗传的症候群)异常甲基化抗原呈递细胞hMSH2hMLH1失活K-ras突变DCC缺失p53缺失基因异常的进一步累积第7页/共57页 中间终点 环境宿主 大肠上皮细胞的变异癌症第8页/共57页 CRC的风险和多态性低外显易感性的等位基因的集群分析风险率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val) 0.8 ( 0.6-0.9 )P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除〉1.7倍增加Houlston, Gastro2001; 121;282第9页/共57页 一致的检测方针=50可选方法:每年进行FOBTFOBT+FS十年一次直肠镜检 5年一次FS 5-10年一次DCBE+TCE：全结肠镜检查或DCBE+FSGastro.1997：112；594第10页/共57页 家族遗传的CRC第11页/共57页 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(1) 87,000女性；32，000男性之中分别有315和148例CRC1°亲属=母亲，父亲，兄弟姐妹Fuch et al;NEJM 1994;331:1669-74第12页/共57页 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(2)10%取样CRC患者被报道存在家族的Hx基因 存在家族的Hx基因的人患CRC的相对危险度（RR）=1.7**适应于不同饮食，ASA，体育运动，吸烟情况，内视镜筛检Fuch et al; NEJM 1994;331:1669-74第13页/共57页 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(3)结论：↑↑直系亲属中有1个或一个以上患者，患病的风险↑↑家庭成员的风险≤55第14页/共57页 AHCPR的方针家族的Hx1或2个1°亲属患CRC一级亲属中患腺瘤≥60平均风险相同，但始于四十岁Gastro 1997; 112; 594第15页/共57页 生殖细胞突变第16页/共57页 第17页/共57页 第18页/共57页 第19页/共57页 HNPCC——临床特征常染色体显性遗传，高外显率CRC45岁，↑同步/近侧息肉——更大，蔓延更迅速，能更好的进行癌症预后子宫内膜癌，卵巢癌，其他癌症第20页/共57页 HNPCC的识别早发癌症在随后的世代中是多发性癌症与其他癌症并存——子宫内膜癌第21页/共57页 HNPCC——Amsterdam标准3 位或更多位亲属患CRC，其中一位是其他两位的一级亲属至少连续两代患有CRC一例或更多例发病早于50岁第22页/共57页 Amsterdam标准Ⅱ3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症： CRC，子宫内膜，小肠输尿管，肾脏骨盆排除FAP核实肿瘤3 位中一位是其他两位的一级亲属2位至少连续两代患有CRC一例发病早于50岁第23页/共57页 第24页/共57页 什么是微卫星？D2S123 TAGGCCACACACACACACACA独特的引物单、双、三、四个核苷酸重复HNPCC-核苷酸重复引起的延长/收缩第25页/共57页 第26页/共57页 链的滑移D2S123 TAGGCCACACACACACACACA14bp 独特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCACACACACACACACA第27页/共57页 错配修复基因(MMR)hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6第28页/共57页 第29页/共57页 第30页/共57页 临床上HNP