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物料和产品放行 产品放行 质量受权人负责产品的审核放行 放行的原则 药品及其生产符合注册和GMP要求 审核内容 生产工艺和检验方法符合注册要求并经过验证 完成了必须的检查、检验，记录真实、完整、规范 生产条件和生产过程符合GMP要求 生产记录、包装记录真实、完整、规范 变更经过质量部门或药监部门批准 偏差经过调查，处理符合程序，处理方法适当 变更和偏差必要的取样、检查、检验、实验、评价已完成，可确认产品质量 第三十页，共六十二页，2022年，8月28日 持续稳定性考察 考察目的 是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 持续稳定性考察计划 主要针对市售包装药品 兼顾需长期贮存的待包装产品 对贮存时间较长的中间产品进行考察 考察批次 每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产 重大变更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察应增加批次 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析 持续稳定性考察的时间 应当涵盖药品有效期 第三十一页，共六十二页，2022年，8月28日 持续稳定性考察 考察方案至少包括的内容 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法 检验方法依据 合格标准 容器密封系统的描述 试验间隔时间（测试时间点） 贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件） 如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由 第三十二页，共六十二页，2022年，8月28日 持续稳定性考察 考察职责 质量控制实验室指定人员进行 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果 当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。 异常情况处理 不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应进行调查 已确认不符合质量标准或重大不良趋势，必要时应当实施召回 调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门 考察报告 应按考察方案执行，并根据所获得的全部数据资料或阶段性数据、结论，形成有分析、有评价的总结报告 应当定期审核总结报告 稳定性考察资料应当长期保存 第三十三页，共六十二页，2022年，8月28日 变更控制 变更控制概念 是指对药品生产、质量控制中对已批准的任何管理制度和操作程序的变化，包括对产品注册文件、生产工艺、操作规程，物料、 厂房设施、设备和实验室测试(质量标准、检验方法)、计算机软件等发生变化时的管理 目的 ICH Q10:变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到实施，并避免带来负面的影响 确保质量控制体系不断完善 鼓励通过技术创新提高产品工艺和质量水平，而新技术和新标准的实施应通过严格的变更控制程序进行管理 第三十四页，共六十二页，2022年，8月28日 变更控制 变更的产生和原因 药品生产和质量管理活动中的变更不可避免 法定质量标准的提升 厂房、设备、设施的改变 反复出现偏差或质量偏离 新材料、新技术、新工艺、新设备的出现 通过调查研究发现更好的监控程序或控制标准 变更的管理与批准 建立变更控制系统，制定变更控制程序 质量部门应指定专人负责 质量管理部门拥有对变更的控制、监管和批准或上报的权力 变更的原则 实施任何变更都必须按照变更控制程序，通过研究、验证等方式，评价其对药品质量、安全、有效性的影响以及相关法律法规的符合性 正式批准前不准许擅自进行任何变更 第三十五页，共六十二页，2022年，8月28日 变更控制 变更控制程序 提出变更申请 变更分类评估 制定实施计划 明确实施职责 进行信息收集、研究、验证、稳定性试验等工作 评估、审核 信息资料、方案、记录、数据、报告等 批准变更申请? 变更的文件应履行文件修订程序，纳入GMP文件管理 对员工进行项目变更和修订后文件的培训 变更后进行跟踪检查 对变更后三批或更多的产品进行长期稳定性考察 变更项目转入常态 变更系统回顾 对于注册批准内容的变更应按照法规要求进行药品注册的补充申请 第三十六页，共六十二页，2022年，8月28日 变更控制 变更控制文件 制定变更管理程序 应包括对私自改变已批准的工艺规程、控制限度、操作程序等行为的惩罚性条款 对照批准的注册申报文件考察所有产品 考察是否存在违反注册批准的情况 有规范格式的变更申请单，其中包含： 变更对象的名称：物料、设备、工艺、产品等 变更的内容 变更所涉及的文件编码 变