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第1页/共74页药物杂质检查第2页/共74页基本要求 一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。第3页/共74页第一节 概述一、药物纯度的概念与要求1.药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯净程度。 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。2. 对药物纯度的要求随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，在不断改进，使之更加完善如：度冷丁（Ⅰ）1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30%。第4页/共74页例：纯度要求盐酸哌替啶(杜冷丁)无效异构体I无效异构体 II第5页/共74页3.杂质：药物中存在的无治疗作用的、影响药物稳定性 和疗效、甚至对人体健康有害的物质。4.药物纯度的评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。第6页/共74页5.与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品 标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐 药品中不允许：可导致医疗事故第7页/共74页二、杂质的来源与种类 1．杂质的来源：生产过程中引入 贮藏过程中产生 酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全第8页/共74页二、杂质的来源与种类 1．杂质的来源：生产过程中引入 贮藏过程中产生外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生 例如： 麻醉乙醚 醛及有毒的 过氧化物第9页/共74页二、杂质的来源与种类 2．杂质的分类依杂质来源分类：一般杂质：含义，品种 特殊杂质：含义依杂质毒性分类：信号杂质 有害杂质依杂质理化性质分类：有机杂质 无机杂质 残留溶剂第10页/共74页一般杂质:在自然界分布比较广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。如：pH值、溶液的澄清度、氯化物、硫酸盐、重金属等特殊杂质：在有关药物的生产和贮存过程中，因其生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。第11页/共74页②制剂时的辅料A + B → C → D + E①原料中间产物副产物产品④异构体多晶型③试剂溶剂催化剂⑤金属容器、管道、装置第12页/共74页三、杂质的限量检查 在不对人体有害、不影响疗效的情况下，允许药物中存在一定量的杂质1.杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量 表示方法：％或ｐｐｍ（百万分率）2.限量检查：药物中杂质的检查，一般不要求测定 其含量，而只是检查杂质的量是否超过 限量。第13页/共74页常用方法：对照法 取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。 供试液　　 供试液 ＜对照液 相同条件 现象 现象 下反应 比较 供试液 ＞对照液 对照液　 现象 现象合格不合格第14页/共74页NaCl对照液葡萄糖?稀硝酸10ml?硝酸银1ml?稀硝酸10ml?硝酸银1ml对照液浊度 供试液浊度第15页/共74页杂质限量的计算：式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （?g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g) 注意: 单位统一第16页/共74页例1 ： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 取试样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25? 2.0 ? 100=0.5g第17页/共74页第二节 一般杂质的检查方法 一．氯化物检查法：1. 原理： 供试液：Ag＋+Cl－→AgCl↓（白色混浊）　 对照液：标准氯化钠溶液……………2. 方法：比浊第18页/共74页3.讨论 黑色背景下，从上至下观察（纳氏比色管“成对”） 氯化物适宜浓度：50~80μg/50ml（浊度梯度明显） 硝酸酸性：作用（介质条件） 避光（AgCl见光分解） 供试液若不澄清（事先过滤） 供试液若有色（干扰消除） 平行操作原则第19页/共74页暗处放置5min后比较 供试品有色： 可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。澄清溶液供试品对照溶液+ AgNO3+