3D打印医药制剂的研究进展和应用展望.docx

? ? 3D打印医药制剂的研究进展和应用展望 ? ? 陈丽萍，金鑫，林琳，范珊珊 (浙江金华康恩贝生物制药有限公司，浙江 金华 321016) 0 引言 3D打印技术是一种基于数字化模型构建的化学材料快速成型技术，采用可粘合的化学材料，借助逐层打印的路径来完成实物模型打印。作为3D打印技术的2大核心基本特征，数字化建模与快速成型本身是该种技术应用的核心所在，可以满足当下药物制剂生产方面的定制化与个体化需求。在药学领域，3D打印技术最早应用于20世纪90年代初期，而在2015年才出现了左乙拉西坦3D打印片这种基于3D打印技术生产的药物。伴随着3D打印技术在医学领域中应用及研究的深入，关于3D打印医药制剂的研究及应用也越来越多。文章系统化综述了3D打印医药制剂(以下称“3D打印制剂”)近年来的研究进展，并且对其未来的应用进行了展望。 1 3D打印制剂的研究进展 1.1 3D打印制剂剂型研究 剂型是药物的构成方式，会对药物药效及作用的发挥产生极大影响。当下关于3D打印制剂在剂型方面的研究主要包括如下四个视角： (1)多重释药制剂。鉴于3D打印制剂可以采取逐层打印的方式构成药物制剂，这就可以使得打印出来的一片制剂可以兼有多种药物释放机制。郝文艳等[1]对3D打印技术在药物速释方面的机理进行了剖析，指出通过对打印制剂的不同层结构进行差异化设计来实现药物释放速度的调节控制，可以保证更好地发挥药物的药效。比如，可以制作缓释型、速释型以及多重药效释放速度相结合的制剂，如Khaled等[2]提出一种兼有缓释与速释功效的3D打印制剂，其中缓释层包括内层与外层两层，而速释层中的药物成分包括氢氯噻嗪、阿司匹林等药物，可以实现针对不同种药物本身药效释放需求来对药效释放速率进行合理控制，以此更容易提高药物的效果。 (2)分区型复方制剂。在借助3D打印技术制备复方制剂期间，可以结合实际的需求制作成层叠分区型、隔离分区型等不同类型，保证3D打印制剂中的相关药物成分彼此相互不接触，避免药物配伍不合理而诱发不良问题。乔森等采用3D打印技术[3]，将氧化二苯基膦和聚乙二醇二丙烯酸酯分别作为光引发剂与主要辅料，打印出涵盖扑热息痛、氨基酚、咖啡因、萘普生、氯霉素、强的松龙和阿司匹林在内的六种药物构成的层叠型3D打印制剂，并且可以相应地分成环形与圆柱形等不同的形式。 (3)异形制剂。基于数字化模型的构建，3D打印技术可以构成形状各不相同的制剂。借助制剂形状的改变可对药物药效释放行为进行改善，如Elizabeth A等选择卡维洛尔作为魔性药物[4]，应用3D打印技术构建了环形、薄膜、网状与圆柱形四种形状的制剂，并且对四者的药物释放速度进行了对比研究，结果发现圆柱形制剂的药物释放速度最慢，而薄膜制剂的药物释放速度最快。另外，制作成多种不同形状也可以来满足视觉上的需求，如针对一些儿童用药物制剂可以设计为可爱、有趣的形状，增强儿童患者对药物的顺应性。 (4)其他特殊需求的制剂。除了上述几种剂型外，基于3D打印技术的应用，也可以结合药物使用量，使用方式等差异化的需求来对剂型进行合理设计，如大载药量的剂型，或者速效型制剂等。 1.2 3D打印制剂工艺研究 在现阶段的制药领域中，基于3D打印制剂的工艺主要包括如下四种类型： (1)液滴-粉末粘合工艺。Tian P.[5]对该种3D打印制剂的工艺进行了系统化分析，指出其主要是借助喷墨头逐层喷出液滴来使其同预先铺设的固体粉末之间进行黏合来构成药物制剂。在3D打印之前，要首先在打印机的供粉设备当中装入药粉，而墨盒中搁入粘合剂，之后在操作台上面铺设一层固体粉末，然后按照预设置的路径进行逐层打印，直至完成整个药物制剂打印为止。这种打印工艺本身制备的药物制剂涉及到比较大的孔隙率，可以快速崩解与润湿，尤其适用于制备口崩片类的药物。 (2)熔融沉积成型工艺。石靖对该种3D打印工艺在药物制剂生产中的应用进行了剖析[6]，指出其主要是借助挤出机将聚合物和药物一同构成丝材，之后再借助3D打印设备对其加热熔融来挤出细丝，之后按照预先设计的数字模型构建文件及要求，逐层堆积来构成药物制剂。该种3D打印制剂的生产工艺本身具有效率高、成本低等应用优势，但是却不适宜应用于具有热不稳定特性药物的药剂打印。 (3)压力挤出成型工艺。刘冬涵等对该种3D打印制剂的生产工艺进行了剖析[7]，指出其首先是将辅料和药物一同制备为半固体混合物，之后将它们灌装入注射器当中，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状药物，最终可以形成干燥的药物制剂。该种制剂生产工艺中比较常用的辅料主要包括微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素和甘露醇等，实际应用中的条件比较温和，可以应用于具有热不稳定性药物的3D打印当中。但是其成型会受到半