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2023结直肠癌基因检测的临床意义 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，目前研究发现结直肠癌中存在一些相 关基因可以用于结直肠癌患者的治疗、预后评估以及筛查林奇综合征，提 示对这些基因进行检测具有重要的临床意义。本文主要汇总了结肠癌常见 基因异常的临床意义以及罕见基因异常的潜在临床意义。 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率一直都位居前 列，并且多数结直肠癌患者在初诊时已属于中晚期，正确的治疗决定患者 的预后。随着对结直肠癌发病机制的深入研究和基因检测能力的提高，与结 直肠癌发病和治疗相关的基因越来越多。目前,国内外已有的相关指南及实 践推荐检测的结直肠癌相关基因包括APC、MSI、RAS和BRAF等。此外， 对于其他一些具有潜在临床意义的基因也得到越来越多的关注，包括 Her-2扩增/过表达、PIK3cA突变和NTRK融合等。合理的检测及应用结 直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。为此，《结直 肠癌分子生物标志物检测专家共识》及《结直肠癌分子标志物临床检测中 国专家共识》等共识相继出台，为结直肠癌的基因检测的提供了指导方案。 结直肠癌常见基因异常RAS、BRAF和MSI检测的临床意义 1、RAS基因点突变：RAS是表皮生长因子受体（EGFR ）信号通路里的下 游基因,可以调控细胞生长、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是 由RAS家族成员基因编码的两种GTP酶蛋白,约有40%?50%的结直肠 癌患者存在KRAS点突变，3.8%的结直肠癌存在NRAS点突变。目前已 有多项临床研究表明，RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗 治疗中获益，患者的总生存时间显著延长。因此，对于这部分患者推荐首 选化疗联合抗EGFR单抗的治疗方案。而对于RAS基因突变患者，应用抗 EGFR单抗则无明确获益,一般采用化疗联合VEGF单抗治疗。因此,推 荐在晚期或转移性结直肠癌患者开始治疗前，应进行RAS突变的检测，有 助于帮助患者选择最佳的个体化治疗方案。 2、BRAF基因点突变：BRAF基因位于RAS基因下游，是RAS-RAF-MEK 激酶通路上的关键成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作 用。在亚洲结直肠癌患者中,BRAF突变率为5.4%?6.7% ,其中90%为 BRAF V600E突变，且几乎与RAS突变不重叠。NCCN指南和CSCO指 南对BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的二线治疗均推荐EGFR抑制 剂联合BRAF抑制剂等方案。其次，BRAF基因状态对结直肠癌患者的预 后评估也具有指导意义，BRAF V600E突变患者相比其他患者预后更差, 生存时间更短。另外，对于Lynch综合征的诊断中MLH1突变患者必须 力口做MLH1甲基化或BRAF V600E突变检测，如有BRAF V600E突变贝 不能确诊为Lynch综合征。因此 推荐在结直肠癌患者中进行BRAF V600E 突变检测，可用于选择个体化治疗方案、帮助Lynch综合征的诊断以及患 者的预后判断。 3、微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复（MMR ）蛋白表达：MSI是由 于重复单位插入或缺失导致微卫星长度改变，多数是由于DNA错配修复 功能缺陷造成,MSI状态和MMR蛋白表达是直肠癌免疫检查点抑制剂效 果的有效预测指标。研究显示,MSI?H的H期结直肠癌患者一般预后较好, 且不能从氟尿喷碇类的化疗中获益,所以建议II期结直肠癌患者术后常规 进行MSI检测。其次,转移性MSI-H/dMMR患者对于免疫检查点抑制 剂疗效较好。而非MSI-H/dMMR患者有效率则显著较低。另外， MSI/MMR状态对于遗传性结直肠癌的诊断也具有较大的意义，尤其是 Lynch综合征的诊断，MMR基因的胚系突变是确诊的金标准。因此，建 议对所有结直肠癌患者进行MMR/MSI检测，用于Lynch综合征筛查、 预后分层及指导免疫治疗。 结直肠癌罕见基因异常的潜在临床意义 除上述常用分子标志物外，其他在结直肠癌中发生率较低潜在的分子标志 物如Her-2扩增/过表达、PIK3cA突变、NTRK融合和肿瘤突变负荷:TMB ) 等临床意义及靶向治疗的反应性也在不断研究中。 1、Her-2 : Her-2是EGFR基因家族成员,其作为结直肠癌的原癌基因之 -,可通过激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mT0R通路，抑制肿瘤细 胞凋亡，促进肿瘤新生血管形成。结直肠癌中Her-2扩增/过表达的总体 发生率约为5% ,与RAS和BRAF突变存在相互排斥，且在原发肿瘤与转 移瘤之间高度一致。推荐对于经标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者可 进行Her-2扩增/过表达的检测。 2、NTRK基因融合：NTRK基因融合在结直肠癌中比较罕见，发生率为 0.35%。NTR