环孢素肾毒性的理性思考演示文稿.pptVIP

环孢素剂量 vs. 环孢素肾毒性 发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者 环孢素起始剂量(mg/kg/天) N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60 当前第31页\共有47页\编于星期三\6点 血清肌酐水平升高最大幅度vs. 环孢素肾毒性 发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者 血清肌酐较基线时升高的最大比例(%) N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60 当前第32页\共有47页\编于星期三\6点 患者年龄 vs. 环孢素肾毒性 发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢素肾病的患者 患者年龄 N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60 当前第33页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素肾毒性的理性思考演示文稿 当前第1页\共有47页\编于星期三\6点 （优选）环孢素肾毒性的理性思考 当前第2页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素肾毒性:历史 Calne 等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性 Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004) 当前第3页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖 抗原提呈细胞 T辅助细胞 CD4 供体 HLA IL-1 IL-2 T辅助细胞 CD4 T辅助细胞 CD8 IL-2受体 IL-2受体 IL-4,5,6受体 IL-4,5,6 CD4 CD8 B 细胞 B 细胞 CD4 CD8 B 细胞 补体激活 肾 脏 免疫反应的激活和扩增 细胞免疫 体液免疫 IL-2 1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖 3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞 表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性 Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317 当前第4页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关 环孢素亲合素 环孢素 ＋ 钙调神经蛋白活性 － 活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化 转录因子进入细胞核 活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素γ、肿瘤坏死因子等等 － － － 免疫抑制疗效 Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004) 环孢素还可以影响其他基因 的转录，例如NO合成酶、 TGF-?、内皮素1等等，导 致其肾毒性 当前第5页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素肾毒性概述 特征改变 肾小动脉改变，尤其是入球小动脉 肾小管间质改变 分类 急性毒性 慢性毒性 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S 当前第6页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 环孢素强效收缩入球小动脉 环孢素激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 当前第7页\共有47页\编于星期三\6点 环孢素慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-?) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 当前第8页