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增强子和沉默子-关于它们功能的综合的简单的模式 多细胞生物的基因组编码的调控因子可以分为两大类：增强子和沉默子。增强子是一段短的序列，它包含转录因子结合位点。增强子对靶向基因的作用与它们的方向无关，通常跨越很长的距离通过顺式或反式方式起作用。沉默子抑制基因表达或者将基因限制在特定的染色质边界内（所以也叫做绝缘子）。发育和分化过程中，增强子、沉默子及其靶向的启动子以及染色质三维结构中的表观遗传学修饰相互作用，调控基因的表达。但是，它们相互作用的分子机制仍然是未知的。 增强子 增强子具有以下特征：（1）增强子序列在不同物种间往往具有保守型。因此，保守型分析可以用来作为增强子预测的有效方法。但是，仍然存在一些例外，有些基因在不同物种间具有相同的表达模式（expression pattern），但是它们所依赖的增强子没有相似性。（2）增强子对DNaseⅠ具有敏感性，通常带有组蛋白特征性修饰。它们的典型特征是具有200bp的开放的染色质，同时两侧序列富集H3K4me1/H3K4me2和H3K27ac修饰，并结合乙酰转移酶p300。利用这一特征进行的增强子鉴定的方法也被认为是更可靠的鉴定增强子的方法。 沉默子 沉默子在分化中抑制基因表达，抑制细胞周期的进程。这也与RNA的产生相关。已有大量证据证明了长的和短的RNA分子在转录过程中的抑制作用。反基因RNAs（Antigene RNAs, agRNA）是一类小RNA, 它们靶向启动子及其下游区域。表达孕酮、低密度脂蛋白、雄激素受体、环氧酶-2等的基因都受到agRNA的抑制。类似的，微小RNA（miRNA）长约20-22 bp, 它们在转录后，或者通过调控转录的起始、延伸调控基因的表达。对细胞核和细胞质的小RNA库进行深度测序发现大部分的成熟miRNA定位于细胞核，这一结果支持以上miRNA调控基因表达的结论。 绝缘子 功能上自主的领域（Functionallyautonomous domains）在染色质纤维上串联在一起，这就需要与它们相邻的区域隔绝开来以防止不相关的增强子或沉默子起作用。绝缘子就发挥了这样的功能。对绝缘子进行突变或敲除会改变基因表达的模式，导致发育的异常。有一类启动子上结合了驱动染色质重构和染色质长距离相互作用的转录因子，有研究表明绝缘子可能就是从这类驱动子进化而来。 一个模型 以下四种模型被用来描述增强子对基因的调控（图1）：（1）追踪模型。一个蛋白转载到增强子区域，沿着染色质纤维向启动子区域追踪，到达启动子开始转录。（2）连接模型。这一模型与追踪模型较为相似，不同的是装载到启动子区域的蛋白驱动向着启动子的蛋白多聚化。（3）重定位模型。一个特定基因重新定位到细胞核的另一区域，在此区域中增强子、启动子倾向于发生相互作用。（4）环状模型。这一模型与上述重定位模型有一些共同特征。在这一模型中，增强子与启动子直接相互作用，而介于二者之间的DNA则形成一个环。接着，结合到增强子上的活化因子与增强子-启动子复合物相互作用，招募RNAPⅡ以及普通的转录因子（general transcription factor）到启动子区域，进行转录。目前，研究人员比较认可的是第四种模型，这一模型可以解释增强子和启动子的反式作用，同时，也有从3C实验以及模型得到的大量实验数据支持这一模型。 从一个更广阔的范围看，在三位空间上，基因组不是随机组织的，转录的进行也是基于染色质的结构组织。这一观点正逐渐被接受。有报道认为：蛋白编码基因的转录发生在核质的热点区域（转录工厂），在这些区域中局部高浓度的转录所需分子机器使得整个转录过程更高效。 以上观点是如何被用来解释增强子、沉默子或绝缘子的功能的呢？一个增强子（unit 1，图2A）拴着它的靶向启动子（在unit 2）中接近转录工厂A，其中含有转录必须的机器。结果，启动子2会在核质中扩散（diffuse），与转录工厂A 中聚合酶相互作用，从而启动转录。虽然启动子3也接近转录工厂A，但是它却不会启动转录（因为转录工厂A中缺乏这一启动子所需的转录因子）。虽然启动子3能够在转录工厂B （含有高浓度的相关转录因子）中起始转录，但是转录还是基本不会发生，只是简单地因为启动子3被拴着接近转录工厂A，远离转录工厂B。因此，unit 1是unit 2的增强子，同时是unit 3的沉默子。此外，各个unit 上的活化的组蛋白修饰或非活化的组蛋白修饰进一步加强上述转录状态。在另一个发育阶段，表达另一套转录因子（图2B），unit 1可能在转录工厂C中转录，它的两侧仍然是unit 2， unit 3，但它们只可能在转录工厂B（富含必须的因子）中发生转录。由于unit 2，unit 3被绑定在转录工厂C中而无法相互作用，unit 1此时就是绝缘子。 结论 转录机器、表观遗传学标志和染