儿童低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.pptxVIP

儿童低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识前言低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism， HH）是一类复杂的疾病，可由遗传、外伤、肿瘤、手术、药物、放疗或全身性疾病等因素导致，可分为先天性HH（congenital HH，CHH）和获得性HH（acquired HH，AHH），其中CHH是儿科常见的类型。因其发病机制复杂、 临床表现异质性大，治疗方法未规范化，国内尚无该病儿童期的诊治指南和规范。由于CHH和AHH的处理方法有诸多相似，且CHH病因诊断涉及精准基因检测和遗传咨询是儿科医师应关注的重点，故中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组发起，联合中国医师协会青春期健康与医学专业委员会和中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组，历时半年共同制定儿童HH诊治专家共识定义及分类性腺功能减退症分为高促性腺激素性性腺功能减退症和HH，前者是指各种原因引起的性腺功能受损导致促性腺激素水平升高的一种性腺功能减退症；HH是由于下丘脑或垂体功能障碍引起的性腺功能减退症。CHH是由于下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropic releasing hormone，GnRH）神经元发育异常或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足。AHH是由于任何原因引起的下丘脑和（或）垂体损伤所致，如高泌乳素血症、肿瘤、外伤或感染等引起的垂体损伤，病态肥胖或糖尿病等。定义及分类根据患儿是否合并嗅觉异常可将CHH分为有嗅觉异常的卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的CHH（normosmic CHH，nCHH）。联合缺陷CHH是指下丘脑合并性腺或下丘脑-垂体合并性腺功能不足。另外部分综合征本身可伴有HH，即HH是综合征的临床表现 之一，部分引起综合征的基因变异可仅仅表现为孤立型HH，见表 1。定义及分类流行病学与遗传学研究国内缺乏CHH相关流行病学数据。国外数据显示，CHH总体发病率为新生儿（1~10）/10万，男女比例5∶1。KS发病率（芬兰）男性约1∶30 000，女性约1∶125 000。1.GnRH神经元的起源、发育和迁移：GnRH神经元、嗅觉神经元 及嗅鞘细胞起源于鼻基板，他们随着鼻基板内陷形成主要嗅觉上皮和犁鼻器，而GnRH神经元从犁鼻器迁出，沿犁鼻器包被的轴突到 达前脑，在GnRH神经元迁移的过程中有多个基因参与调节。流行病学与遗传学研究2.CHH的致病基因：CHH具有遗传异质性，已报道50余个基因可导致CHH或相关综合征，其在GnRH神经元的发育、迁移、定位及GnRH分泌等过程中发挥重要作用。大致分为KS常见致病基因为ANOS1、SEMA3A、SOX10、FEZF1、IL17RD、TUBB3和CCDC141等；nCHH常见致病基因为GNRH1、GNRHR、KISS1、KISS1R、TAC3和TACR3等；同时可致KS或nCHH常见致病基因为FGFR1、PROK2、PROKR2、FGF8、CHD7、FGF17、 HS6ST1、WDR11、NSMF和AXL等。另外，约10% CHH患儿中断治疗后睾酮仍可维持正常水平即呈现逆转，相关基因包括ANOS1、 FGFR1、CHD7、HS6ST1、PROKR2、NSMF、GNRHR、TAC3、TACR3等。临床表现除综合征表现外，CHH临床症状及体征与年龄和性别相关的性腺功能及发育状态相关。小青春期（含新生儿及婴儿）：由于胎儿期下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus-pituitary-gonad，HPG）轴激素不足，男童出生时可表现为小阴茎和（或）隐睾，但女童则缺乏相关异常表现。除了临床表现外，促性腺激素及性腺激素水平提示小青春期缺如可疑诊（见诊断部分）。青春期前：除可能表现为隐睾、小阴茎外，部分患儿可表现出嗅觉缺失和（或）减退。嗅觉表述准确性个体化强，一般6岁以上患儿常可准确表述有嗅觉问题。综合征的生殖系统外表型，如唇或腭裂、孤立肾、并指或趾畸形、镜像（连带）运动、生长迟缓及听力异常等缺陷。临床表现青春期及以后：男女均可表现为不同程度的性成熟障碍、缺乏明显的生长突增、骨骺闭合延迟、最终高身材（间距身高，上部量/下部量1、臂长-身高5 cm）。男性第二性征不发育，或部分青春期发育，而后又发育停滞。可表现为童声、无青春期肌肉容量增长、小阴茎、晨勃少、小睾丸或隐睾、无精子生成、性功能障碍及阴毛稀疏等。女性可表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发性闭经。实验室检查一般检查：血、尿常规，肝、肾功能，血糖，血脂等。下丘脑-垂体-性腺或肾上腺轴激素：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone， LH）、催乳素、睾酮、雌二