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注射用右丙亚胺评审报告 一、基本情况 注射用右丙亚胺，适应症为减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性。本品 2006 年在国内上市，现仅有江苏奥赛康一家有生产批文，商品名：奥诺先。2014 年 PDB 销售金额为 1.76 亿元，IMS 数据为 3.33 亿元。 项目名称：注射用右丙亚胺 化学名称：(S)-(+)-4,4-(1-甲基-1，2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮) 化学结构式： 分子式：C11H16N4O4 分子量：268.27 规格：250mg（配有 25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂） 剂型：冻干粉针剂，辅料盐酸 适应症：用于女性转移性乳腺癌患者，减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性;这些患者已经使用阿霉素的累计剂量达到300mg/平方米并需要继续使用阿霉素治疗以控制肿瘤。 潜在适应症：目前国外在探索与儿科相关的新适应症，如用于血液病和淋巴瘤治疗。 用法用量：推荐剂量比为 10：1(右丙亚胺 500mg：阿霉素 50mg)。 本品需用 0.167mol/L 乳酸钠 25ml 配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，浓度为 10mg/ml，快速静脉点滴，30 分钟后方可给予阿霉素。 用0.167mol/L 乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺 1.3～5.0mg/ml 溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这样的溶液，在室温 15-30℃或冷藏 2-8℃，只能保存 6 小时。 上市及申报情况：1992 年首先在意大利上市，1995 年 7 月获美国 FDA 批准，国内仅有 2006 年批准的江苏奥赛康一家企业有制剂及原料的生产批文。CDE 暂无企业申报。 注册分类：化学药 6 类 专利情况：本品不涉及相关专利保护二、蒽环类药物心脏毒性介绍 蒽环类药物以多柔比星和表柔比星为代表，是一种高效广谱抗癌药物，对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用，是白血病、淋巴瘤治疗的一线化疗方案。蒽环类药物在临床上也得到广泛的应用，但是限制其应用的主要原因是其具有较强的心脏毒性。 蒽环类药物导致的心脏毒性主要分为 3 类，急性、慢性和迟发性。大量循证医学显示，蒽环类在早期就会引起亚临床心脏毒性，演变为慢性及迟发性心脏毒性。亚临床心脏毒性会逐步进展为显性的心脏毒性，如慢性心衰、肥厚性心肌病。这些心脏损伤都是不可逆的，严重时需要心脏移植。 类型急性 慢性 迟发性 发作 单次给药后或治疗过程中 通常在 1 年内 治疗结束后 3-20 年 主要特点 心电图变化(ST,QT) 心律失常 剂量相关 慢性充血性心力衰竭 药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭,传导障碍,心功能障碍 第 1 次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、 TnI 等改变），而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性，最终导致晚期心脏毒性的发生。蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异，后负荷增加或收缩能力下降。 低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对的安全剂量。患者对蒽环药物第一次的反应决定其晚期心脏毒性的大小。累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性，针对患者的随访发现，时间越久晚期心脏毒性越强。 临床上对蒽环类药物引起的心脏毒性越来越重视，特别是早期用药时的预防。临床上一般使用心血管药物或抗氧化药物进行干预，如维拉帕米、卡托普利、辅酶 Q10、VC+VE、谷胱甘肽等。但是，根据最新的META 分析结果，除右丙亚胺之外其他的药物基本无效。 三、右丙亚胺介绍 右丙亚胺作为新一代螯合剂类心脏保护剂，自上市以来，在临床上获得了广泛的应用： 1999 年，进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》 2007 年，美国 FDA 特批 DZR 为蒽环药物外渗时的抢救剂 2010 年，进入《老年肿瘤 NCCN 指南》 2010 年，进入《非霍奇金淋巴瘤 NCCN 指南》 2010 年，进入中国国家医保目录（编号：378） 2012 年，进入《蒽环类药物心脏毒性防治指南》 2013 年，进入《乳腺癌诊治指南与规范（2013）》 1、 作用机制 目前比较清楚的有以下三种机制：1.右丙亚胺在细胞内发生水解反应，水解产物结构与螯合剂 EDTA 相似，从 Fe3+－蒽环类螯合物中夺取 Fe3+，预防心肌细胞自由基的产生。2.水解产物与游离态 Fe3+、等重金属离子螯合，达到进一步预防心肌细胞中 OH-的产生；3.右丙亚胺本身就存在清除自由基抗氧化的作用。 2、药代动力学 右丙亚胺剂量（mg/m2 右丙亚胺剂量（mg/m2） T （h） 0.2-0.3 0.2 1/