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含与不含g和雄黄的安宫牛黄丸安全性研究进展 安宫牛黄丸是中国中药中最著名的急症药物。它源于清代的“百病论”。这是中医治疗中风的“三病”之一。全方由牛黄、郁金、犀角、麝香、珍珠、栀子、黄连、黄芩、冰片、朱砂和雄黄11味药组成。临床上协同其他药物治疗脑出血、脑缺血性损伤、脑炎、中风等脑病及其所致的高热昏迷疗效独特。由于组方中含朱砂 (汞) 、雄黄 (砷) 而引起人们广泛疑虑, 其毒理作用被夸大, 治疗作用被质疑。同样被涉及的其它含朱砂或雄黄的中成药上百种, 仅中国药典收载含朱砂的46种, 含雄黄的有26种, 这不仅给制药企业造成巨大的经济损失, 还严重影响中药声誉。那么, 能否将安宫牛黄丸中的朱砂和雄黄去掉, 其药理及毒理作用的基础是什么, 为阐明这一问题, 本文将其药理、毒理研究进展综述如下。 1 安宫牛黄丸的药理学研究 1.1 安宫牛黄丸对大鼠脑出血的保护作用 脑缺血、出血性损伤是安宫牛黄丸的主要适应证, 临床上常采用口服、鼻饲或灌肠并配合其它药物和抢救措施, 疗效肯定。赵雍等观察了安宫牛黄丸连续三天预防给药对大脑中动脉缺血模型大鼠的防治作用, 发现安宫牛黄丸大、中和小剂量均能减少大鼠脑梗塞面积, 降低脑含水量及皮层和海马脂质过氧化, 并升高皮层的过氧化氢酶和谷胱甘肽酶。提示安宫牛黄丸对脑缺血模型大鼠具有一定的保护作用, 并可能与其抗氧化作用有关。冯淑怡和孙建宁采用大鼠右侧尾壳核内注入胶原酶所致脑出血模型, 显示安宫牛黄丸能降低脑出血区周围脑组织MDA含量, 提高超氧化物歧化酶 (SOD) 活性。方芳等采用同样模型, 同样的给药方法和疗程, 观察到安宫牛黄丸能降低脑组织含水量、脑指数, 并改善神经功能。付宪文等采用SD大鼠尾动脉切开取血法, 将100μl自体非抗凝血在立体定向仪下缓慢注入大鼠右侧内囊制备脑出血模型, 结果表明, 研究了安宫牛黄丸对自发性脑出血模型大鼠血肿周围脑组织氨基酸表达及超微结构的影响。安宫牛黄丸给药1周后能降低脑组织谷氨酸和天冬氨酸含量, 提高谷酰胺的含量, 并减轻注射自体非抗凝血引起的神经细胞和血管损伤性变化。采用自体非抗凝血模型, 安宫牛黄丸连续给药3 d也能降低大鼠血肿周围脑组织的含水量, 改善神经功能障碍和病理变化。综上所述, 安宫牛黄丸在脑出血, 脑缺血的急性动物模型产生一定的治疗和预防作用, 其作用机制可能是多层次多方面的。 1.2 安宫黄油散对慢性脑水肿的影响 脑炎、颅内感染和高热也是安宫牛黄丸的急症适应证。朱坤杰等采用大鼠尾静脉注射细菌内毒素 (LPS, 16 mg/kg) 诱发脑损伤模型。安宫牛黄丸连续治疗3 d, 对LPS脑损伤大鼠皮层脑电图以及皮层单胺类递质均有一定的影响。汤毅珊等在SD大鼠经右侧颈总动脉插管注射百日咳菌液诱发感染性脑水肿模型, 探讨了安宫牛黄散单次灌胃给药对感染性脑水肿的预防作用。结果发现给药后5 h大鼠血清以及脑组织中乳酸脱氢酶总活性降低, 异构酶百分比改变。林璞粤等采用SD大鼠外伤性脑水肿模型, 发现安宫牛黄散能显著增高脑外伤后热休克蛋白mRNA表达, 抑制脑组织一氧化氮合成酶活性, 降低模型大鼠血清肿瘤坏死因子 (TNF) α和白介素 (IL) -1β水平, 并由此推测安宫牛黄散可能通过诱导热休克蛋白表达, 抑制炎症介质释放而产生脑保护作用。张锋等采用大鼠原代神经元-胶质细胞联合培养体系制备模型, 发现安宫牛黄丸对LPS诱导的小胶质细胞炎症有明显抑制作用, 对LPS引起的多巴胺能神经元损伤有保护作用, 该作用与降低LPS诱导的超氧化自由基产生和致炎症因子释放有关。叶祖光等在新西兰家兔耳缘静脉注射伤寒Vi多糖菌苗发热模型上, 观察到安宫牛黄丸能明显降低高热家兔体温。由此可见, 安宫牛黄丸具有一定抗脑部感染作用。 1.3 安宫牛黄丸促进大鼠脑内部分单胺类递质代谢的作用 临床上脑卒中, 昏迷常加用安宫牛黄丸辅助治疗。叶祖光等选用雄性昆明种小鼠, 观察了安宫牛黄丸与戊巴比妥钠的协同镇静作用, 发现安宫牛黄丸可显著延长小鼠睡眠时间, 对睡眠潜伏期无明显影响, 提示其具有一定的镇静作用。朱坤杰等应用安宫牛黄丸对LPS所致大鼠脑损伤模型的治疗作用中进行了脑电图研究, 显示安宫牛黄丸可提高模型大鼠脑电图β波功率和相对功率, 抑制δ波相对功率提高。在对脑组织单胺类递质测定中, 发现安宫牛黄丸可改变大鼠脑内部分单胺类递质代谢, 由此推测安宫牛黄丸改善脑电图和改变皮层单胺类递质可能是其促清醒作用机制之一。 综上所述, 动物实验的研究为安宫牛黄丸防治出血性或 (和) 缺血性脑损伤, 外伤性或 (和) 感染性脑水肿和炎症等脑病及伴有的高热、昏迷提供了一定的药理学依据。就目前的研究情况来看, 在部分研究中, 存在关键的病理和病理生理指标缺失, 而分子生物学机制被不适当夸大的问题, 用安