1-乙酰基-4-4-羟基苯基哌嗪的合成工艺研究.docxVIP

1-乙酰基-4-4-羟基苯基哌嗪的合成工艺研究 1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）吡啶（i）是咪唑类广谱抗真理药物酮康唑的重要中心。现行生产工艺是将二乙醇胺溴化后与对氨基苯甲醚环合,然后在溴化氢的作用下脱甲基,最后乙酰化制得,总收率为26.4%。该路线在合成过程中,使用了高毒且难以分离的烷化试剂二溴乙胺氢溴酸盐及价格较为昂贵的48%HBr。我们对以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料、总收率为34%的另一条路线进行了工艺研究(图1)。在该路线第一步缩合反应中,重复文献操作,收率为30%左右。后通过适当增加六水合哌嗪的投料量以替代K2CO3做催化剂来促进反应的进行,并改用降低产物提取液(甲苯)的极性以析晶的方法得到Ⅲ,收率87.8%,熔点测试合格。过量的六水合哌嗪可回收使用。 第二步乙酰化和第三步水合肼与Rany镍还原,收率均达到或超过文献收率。 最后一步将Ⅴ先制成重氮盐,然后再在硝酸铜的存在下水解成酚I。经过多次实验,其水解收率偏低。后参考文献,根据铜离子催化重氮盐水解形成的重氮盐在Cu或Cu(I)的催化下形成芳香自由基后,再从Cu(H2O)m2+上转运一个H2O+,并最终脱去H+成酚。我们对影响收率的几个因素进行了初步研究,设计了一组实验,以确定较佳水解条件。其中催化剂的选择和用量以及55%的硝酸铜溶液浓度(后5次实验)和相应的投料比参照文献;饱和的硝酸铜溶液浓度(前4次实验)及其相应的投料比为特殊设定;碱的选择,文献使用的是NaHCO3,后经实验发现其碱性过低,而改为Na2CO3和NaOH,收率有所提高。在一定范围内,硝酸铜的用量越大收率越高;若以Cu粉为催化剂,硝酸铜的用量适度,收率40.0%,产品色泽浅,性状较好;若以Cu2O为催化剂,硝酸铜的用量非常大,收率47.9%,但产品色泽较深。实验一直未能重复57%的文献收率(表1)。 1 实验部分 1.1 熔点测定 所用试剂除六水合哌嗪和对氯硝基苯为化学纯外,其余为分析纯。熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;1HNMR用Brüker AC-E200(200 MHz)高分辨率超导核磁共振仪测定,溶剂为氘代DMSO,内标为TMS。 1.2 方法 1.2.1 石油醚法提取固体caso4 将61.9 g(0.32 mol)六水合哌嗪Ⅱ、22.8 g对硝基氯苯(0.145 mol)溶于90 ml正丁醇中,加热回流12 h。冷却至室温,析出橙色结晶,过滤得固体1;滤液减压浓缩,又有部分结晶析出,过滤,得固体2。合并两次所得固体,用热甲苯溶液趁热提取(240 ml×2),提取液经铺有无水CaSO4的漏斗快速过滤后,冷却至室温,加入1.5×103ml石油醚(bp 60℃～90℃),析出结晶,过滤,得滤饼1;滤液减压浓缩至约100 ml时再加入石油醚200 ml,又析出结晶,过滤得滤饼2。合并干燥滤饼,得黄色粉末Ⅲ 26.4 g,收率87.8%(文献75%)。mp 131.5℃～133.5℃(文献129℃～130℃)。 1.2.2 醋酐加标回收 25.2 g(0.122 mol)Ⅲ溶于335 ml 95%乙醇及13.8 ml吡啶(0.171 mol)中,于60℃缓慢滴加38.3 ml醋酐(0.40 mol),约10 min加完。继续搅拌1 h后冷至室温,加入1.35×103ml水稀释,析出结晶,静置后过滤,干燥,得黄色粉末Ⅳ28.7 g,收率94.3%(文献90%)。mp 153℃～155 ℃(文献151℃～153℃)。 1.2.3 活性镍的合成 15 g(0.06 mol)Ⅳ溶于375 ml无水乙醇中,于60℃时加入19.1 ml 80%水合肼及新鲜制备的活性镍(约3 g),大量气体产生,回流开始。20 min后,补加约1 g活性镍,至溶液颜色变为白色时反应完全。将反应液冰浴冷却后过滤,滤液经减压浓缩析出结晶,再用无水乙醇重结晶,得产物Ⅴ10.95 g,收率83.0%(文献84%)。mp 150℃～151.5℃(文献148℃～150℃)。 1.2.4 硝酸铜三水合物法 8.77 g(0.04 mol)Ⅴ溶于115 ml 7.5%硫酸中,冷却至5℃以下,滴加亚硝酸钠溶液(3.04 g亚硝酸钠溶于8 ml水)进行重氮化反应。控制滴速使反应液温度不超过5℃,加毕,在冰浴中继续搅拌45 min,淀粉-碘化钾试纸确定终点,加入0.12 g尿素晶体使过量的亚硝酸钠分解。 称取125.6 g(0.52 mol)硝酸铜三水合物溶于120 ml水中,成一饱和溶液,加入9.05 g(0.14 mol)铜粉后,于室温向其内缓慢滴加上述已制好的重氮盐溶液,控制滴加速度使产生的气泡不会过于急促。加毕,继续搅拌15 min后过滤,滤液用饱和碳酸钠溶液调至中性,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取(200 ml×6),合并有机层,无水硫酸